РНК-ТЕРАПИЯ В РОССИИ: ОТ СОВЕТСКИХ РАЗРАБОТОК ДО СОВРЕМЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Т.В. Потупчик  к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования 
Л.С. Эверт  д.м.н., профессор кафедры общепрофессиональных дисциплин, Медицинский институт  
Ю.С. Аликин д.б.н., профессор, эксперт 
С.В. Генералов к.б.н., вед. науч. сотрудник 
Д.Д. Уварова студентка  
Е.Д. Белоусова студентка 
Д.С. Шавалова студентка 
С.А. Османова  студентка 
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»  Министерства Здравоохранения РФ;  Российская Федерация, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1 2
ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет имени Н.Ф. Катанова»  Министерства науки и высшего образования РФ;  Российская Федерация, 655017, г. Абакан, проспект Ленина, 90 3 ООО «НПО Эволюция Природы»; Российская Федерация, 630102, г. Новосибирск, ул Восход, д. 20/1, помещ. 1.2 4
ФКУН «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»  Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека;  Российская Федерация, 410005, г. Саратов, ул. Университетская, 46  5
ФГФОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»  Минздрава РФ; Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, дом 1 6 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава РФ; Российская Федерация, 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4 7
ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»; Российская Федерация, 367012, Республика Дагестан, г. Махачкала, площадь им. В.И. Ленина, д. 1
Введение. Развитие РНК-терапии является одним из наиболее динамичных направлений современной биомедицины. В СССР были заложены фундаментальные основы использования рибонуклеиновых кислот в медицине, которые послужили базой для современных отечественных разработок.
Цель исследования – анализ эволюции РНК-терапии в СССР и России от первых фундаментальных исследований до современных препаратов, оценка вклада отечественных ученых и перспективы развития данного направления. Материал и методы. Проведен аналитический обзор научных публикаций, патентов, диссертационных работ советских и российских ученых в области применения РНК в медицине за период 1950–2025 гг. Проанализированы данные о зарегистрированных препаратах на основе РНК, включая Полудан, Ридостин, Амфиэвовир. Изучены зарубежные источники по механизмам действия РНК-препаратов через TLR3/7/8 рецепторы и индукцию интерферонов. Результаты. Установлено, что советская школа (Р.И. Салганик, С.Н. Загребельный, Ю.С. Аликин) внесла значительный вклад в разработку концепции ферментной противовирусной терапии и иммуномодуляторов на основе полирибонуклеотидов. Созданы и внедрены в практику препараты Полудан, Ридостин, натрия нуклеинат. Современные разработки (Амфиэвовир) демонстрируют противовирусную активность in vitro, но требуют полноценных клинических испытаний. Заключение. Россия обладает богатым историческим наследием и научным потенциалом в области РНК-терапии. Для широкого внедрения отечественных разработок необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований, совершенствование регуляторной базы и интеграция в международное научное пространство. 
ВВЕДЕНИЕ
Развитие РНК-терапии – использование молекул рибонуклеиновой кислоты в лечении и профилактике заболеваний – стало одним из наиболее динамичных направлений биомедицины в последние десятилетия. На фоне успехов мРНК-вакцин против COVID-19 и появления новых генетических препаратов (антисмысловых олигонуклеотидов, малых интерферирующих РНК) актуальность темы трудно переоценить [1–3]. Для России эта область имеет особое значение, поскольку ещё в советское время были заложены основы использования нуклеиновых кислот в медицинской практике. В широком смысле под РНК-терапией понимают все способы лечебного воздействия, где действующим началом являются молекулы РНК или их производные. Это направление включает в себя несколько подходов: иммунотерапию РНК, основанную на способности РНК стимулировать врождённый иммунитет (индукторы интерферонов, иммуностимуляторы); информационные РНК-вакцины, доставляющие матричную РНК для синтеза антигенов и формирования иммунитета; регуляторные и ингибирующие РНК-технологии – антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК, способные избирательно модулировать экспрессию генов-мишеней [4–6]. К 2025 году в мире зарегистрировано не менее 16 лекарственных препаратов класса РНКтерапии, в том числе антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК и аптамеры, а также порядка 10 мРНК-вакцин [7]. В России эти глобальные достижения находят отклик: ведутся исследования и появляются результаты первых отечественных разработок, хотя их внедрение идёт непланомерно. Цель исследования – анализ эволюции РНК-терапии в СССР и России: от первых фундаментальных исследований до современных препаратов и клинических применений.
Задачи обзора: проследить исторические этапы исследований РНК в СССР, включая вклад ключевых учёных (С.Н. Загребельный, Р.И. Салганик, Ю.С. Аликин); описать текущее состояние РНКтерапии в России – современные подходы, препараты и методы; подробно рассмотреть отечественную разработку – препарат Амфиэвовир; обсудить проблемы внедрения и перспективы развития РНК-терапии в России в сравнении с мировым опытом.



ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР: ИССЛЕДОВАНИЯ РНК В СССР Начальный этап (1950 − 1960-е годы).

В послевоенный период советская наука интенсивно развивала молекулярную биологию. Одним из пионеров был академик Рудольф Иосифович Салганик, возглавивший лабораторию нуклеиновых кислот в новосибирском Академгородке в 1957 году [8]. В начале 1960-х годов Р.И. Салганик выдвинул смелую гипотезу: ферменты-нуклеазы, расщепляющие нуклеиновые кислоты, способны подавлять размножение патогенных вирусов в организме. Его группа экспериментально показала, что введение рибонуклеазы тормозит репликацию вирусов гриппа и полиомиелита, а дезоксирибонуклеаза – аденовируса и вируса герпеса; при этом выживаемость инфицированных мышей значительно возрастала [8, 9]. После подтверждения безопасности нуклеаз в терапевтических дозах, эти препараты прошли этап клинических испытаний, где продемонстрировали эффективность в лечении тяжелых вирусных инфекций (вирусные менингоэнцефалиты, герпетические поражения глаз) [9]. Таким образом, к концу 1960-х годов сформировалась концепция «ферментной терапии» вирусных заболеваний, а первый противовирусный препарат на основе бактериальной эндонуклеазы Serratia marcescens был разработан и испытан в СССР [8]. Параллельно советские исследователи начали изучать саму РНК как терапевтическое средство. В середине 1960-х годов в лаборатории Р.И. Салганика были проведены первые опыты по введению экзогенной РНК животным. В.П. Томсонс показала, что инъекции синтетических двуспиральных РНК мышам на 40% замедляли рост опухоли (асцитной карциномы Эрлиха) за счёт снижения митотической активности раковых клеток [8]. Эти результаты свидетельствовали о потенциальном противоопухолевом и цитостатическом эффекте двуспиральной РНК и предвосхитили современную идею использования двухцепочечных РНК для терапии опухолей. Развитие в 1970-1980-е годы. В 1970 году при активном участии Р.И. Салганика было создано Специальное конструкторско-технологическое бюро биологически активных веществ (СКТБ БАВ) в г. Бердске, призванное наладить промышленное получение нуклеиновых кислот и ферментов для медицины [10, 11]. На опытно-промышленной базе СКТБ впервые в стране начато крупномасштабное производство нуклеотидов, ферментов обратной транскрипции – эта инфраструктура впоследствии обеспечила развитие генной инженерии и синтеза олигонуклеотидов. Примечательно, что ещё в 1970-е годы ученица Р.И. Салганика В.Л. Кнорре провела цикл работ по использованию синтетических олигорибонуклеотидов как ингибиторов транскрипции. Она показала, что короткие олигоРНК, комплементарные промоторным участкам ДНК, способны специфически угнетать активность РНКполимераз и тормозить синтез РНК микроорганизмов [8, 11]. Фактически ею была предложена стратегия адресного подавления генов с помощью нуклеиновых кислот – прообраз современной антисмысловой терапии и РНК-интерференции. Основным направлением прикладных работ 1970-1980-х годов стало изучение иммуномодулирующих свойств РНК. Было известно, что чужеродная двуспиральная РНК является мощным индуктором интерферона. В СССР аналогично разрабатывались препараты на основе полирибонуклеотидов. Один из первых – Полудан (полирибоадениловая plus полирибоуридиловая кислота) – получил применение в офтальмологии и вирусологии. Полудан представляет собой биосинтетический комплекс поли-А и поли-У кислот и служит индуктором синтеза эндогенного интерферона [12]. Он эффективно использовался при герпетических кератитах и конъюнктивитах, а впоследствии – в виде назальных капель для профилактики гриппа и ОРВИ [12].
Другой класс соединений – одиночная (одноцепочечная) РНК из дрожжей. Отечественные иммунологи обратили внимание на способность дрожжевой РНК стимулировать кроветворение и иммунитет. В экспериментах Л.Е. Панина и А.В. Харьковского высокомолекулярная фракция РНК пекарских дрожжей усиливала биосинтез белка в органах кроветворения крыс и стимулировала лейкопоэз [13]. Эти находки легли в основу создания препарата Полирибонат – по сути очищенной высокополимерной дрожжевой РНК. В 1990-е годы Полирибонат испытывался как иммуномодулятор и адъювант: сообщалось, что в ветеринарии он повышал резистентность животных к инфекциям [13], а доклинические исследования и I фаза клинических испытаний показали его безопасность и способность стимулировать иммунитет и лейкопоэз у людей [13]. Нельзя не отметить вклад Юрия Серафимовича Аликина, представляющего «школу» ГНЦ ВБ «Вектор» и НИКТИ БАВ (Новосибирская область). Его работы в 1980–1990-х годах были посвящены созданию стимуляторов неспецифической резистентности на основе РНК для ветеринарии и медицины. В 1998 году Ю.С. Аликин защитил докторскую диссертацию на эту тему, обобщив большой экспериментальный материал по противовирусным и иммуномодулирующим эффектам дрожжевой РНК и её производных (в том числе натриевой соли РНК – натрия нуклеината) [13]. Преемственность советской и российской школ. Советские наработки не исчезли с распадом СССР – они были подхвачены новыми институтами и компаниями в России. СКТБ БАВ преобразовано в НИКТИ БАВ, а затем в Филиал Института медицинской биотехнологии ГНЦ ВБ «Вектор» [10], где продолжились исследования и выпуск биопрепаратов. В 1994 году академик Р.И. Салганик эмигрировал, но его ученики (С.Н. Загребельный и др.) остались в Новосибирске, продвигая тему РНК-препаратов. Появились небольшие предприятия, производящие иммунопрепараты: в г. Бердске была создана фирма «Диафарм», начавшая выпуск препарата Ридостин – первого отечественного интерферониндуктора на основе дрожжевой РНК. Ридостин представляет собой лиофилизированную натриевую соль двуспиральной РНК из дрожжей Saccharomyces cerevisiae, выделенной из так называемых «киллерных» штаммов дрожжей [14, 15]. Введённый парентерально, Ридостин индуцирует выработку эндогенных α-, β- и γ-интерферонов, тем самым подавляя размножение вирусов и активируя звенья иммунитета [16]. Он также стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, повышая резистентность к инфекциям [16]. Препарат официально зарегистрирован в России и с 1996 года применялся для профилактики и лечения гриппа, острых респираторных вирусных инфекций, герпетических заболеваний и даже урогенитальных хламидиозов [16, 17]. Ридостин внесён в фармакопею как иммуностимулирующее средство (АТХ L03AX) [16, 17].
СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП: РНК-ТЕРАПИЯ В РОССИИ СЕГОДНЯ
В начале XXI века мировая биомедицина вступила в эпоху РНК-технологий. К 2025 году в мире зарегистрировано не менее 16 лекарственных препаратов класса «РНК-терапия» – включая антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК и аптамеры, а также около 10 мРНК-вакцин [7]. В России эти глобальные достижения вызывают большой интерес: ведутся исследования и появляются первые отечественные разработки. РНК-вакцины и генетические вакцины. После успеха применения мРНК-вакцин против коронавируса, российские учёные также обратились к этой технологии. В 2021–2022 годах в НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи начались работы по созданию отечественной платформы мРНК-вакцин [18]. Параллельно ГосНИИ онкологии им. Н.Н. Блохина в Москве запустил исследования противоопухолевых мРНК-вакцин [19]. К 2024 году Минздрав РФ одобрил клинические испытания первой противоопухолевой вакцины на основе мРНК [20]. Кроме того, в ГНЦ ВБ «Вектор» создан экспериментальный образец мРНК-вакцины против гриппа: сообщается, что в 2025 году начнутся его доклинические испытания [21, 22]. РНК-интерференция и антисмысловые олигонуклеотиды. В области siРНК-терапии Россия несколько отстаёт от мировых лидеров, но фундаментальные исследования ведутся. За счёт грантов РНФ исследуется применение РНК-интерференции в сельском хозяйстве и медицинской молекулярной биологии [23]. На данный момент в России нет собственных зарегистрированных лекарств на основе siRNA; однако российские пациенты получают доступ к зарубежным препаратам в рамках программ орфанных заболеваний. Антисмысловые олигонуклеотиды также начинают внедряться: препарат Ну
синерсен для лечения спинальной мышечной атрофии зарегистрирован в РФ в 2019 году [24]. Иммуномодуляторы на основе РНК (современные разработки). Россия сохраняет уникальную нишу – использование препаратов РНК для модуляции иммунитета при инфекционных заболеваниях. Помимо классических средств советской эпохи (Полудан, натрия нуклеинат), продолжается разработка новых иммунотропных РНК-препаратов. В 2010−2020-х годах появились новые продукты, продвигаемые как усилители врожденного иммунитета против широкого спектра инфекций.
ПРЕПАРАТ АМФИЭВОВИР: СОСТАВ, МЕХАНИЗМ, ПРИМЕНЕНИЕ И ОЦЕНКА
Одной из наиболее обсуждаемых новинок последних лет стал препарат Амфиэвовир – иммуномодулирующее средство на основе РНК, разработанное в Новосибирской области. Состав и происхождение. Согласно декларации производителя, Амфиэвовир представляет собой комбинацию аскорбиновой кислоты (витамин C) и нуклеиновых кислот из пекарских дрожжей (высокомолекулярной РНК) [25]. Препарат выпускается в виде лиофилизата во флаконах по 50 мг, разводимого перед применением. Важный нюанс: продукт зарегистрирован как биологически активная добавка (БАД) [26], а не как лекарственный препарат, что накладывает ограничения на заявления о его терапевтическом действии. Механизм действия. Действующее начало Амфиэвовира – высокополимерная РНК дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Как и РНК других микроорганизмов, она распознаётся системой врождённого иммунитета человека через Toll-подобные рецепторы (TLR3, TLR7/8) и RIG-I-подобные рецепторы [27–29]. В присутствии такой РНК активируются внутриклеточные датчики, запускается продукция интерферонов I типа и цитокинов [27, 30]. Уникальной особенностью дрожжевой РНК является способность образовывать структуры типа дуплексов («шпилек») при попадании в организм [31]. Двуспиральные участки выступают сильным сигналом для интерфероногенеза. Таким образом, Амфиэвовир по сути является индуктором интерферона: он стимулирует выработку собственных α-, β- и γ-интерферонов [16, 32]. Вместе с тем в экспериментах отмечено умеренное стимулирование лейкопоэза – увеличение количества лейкоцитов за счёт воздействия на костный мозг [31]. Кроме того, интерфероны, индуцируемые РНК, повышают активность клеток врождённого иммунитета: фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов), натуральных киллеров [16]. Наличие в составе аскорбиновой кислоты играет вспомогательную роль: витамин C является антиоксидантом и кофактором множества ферментов [33, 34]. Он может защищать клетки иммунной системы от оксидативного стресса во время активации, а также стабилизировать сами нуклеиновые кислоты от окислительного повреждения. Исследования показали, что витамин C способен умеренно сокращать длительность и тяжесть симптомов простуды, хотя не предотвращает заболевание [33, 34]. Показания и позиционирование. Официально в качестве БАД Амфиэвовир рекомендуется для укрепления иммунитета в сезон простуд, при вирусных и бактериальных инфекциях [25, 26]. Практически это означает профилактику и поддержку лечения ОРВИ, гриппа, герпетических инфекций. Особенно подчёркивается способность средства предотвращать осложнения: за счёт повышения резистентности организма Амфиэвовир может снижать вероятность вторичных бактериальных инфекций [31]. Научная обоснованность и результаты исследований. Идея применения дрожжевой РНК как иммунопрепарата, имеет фундаментальные основания. Ещё в 1990-х годах было доказано, что высокомолекулярная РНК дрожжей – мощный иммуномодулятор, способный увеличивать число лейкоцитов и служить адъювантом при вакцинации [13]. Ридостин (двуспиральная дрожжевая РНК) в клинических испытаниях продемонстрировал способность ускорять выздоровление при гриппе и снижать частоту осложнений [16, 17]. Имеются конкретные данные по самому Амфиэвовиру. Группа ученых из ГНЦ ВБ «Вектор» в 2023 году опубликовала обзор по современным подходам к терапии бешенства, где привела результаты испытаний Амфиэвовира in vitro. Установлено, что препарат успешно прошёл доклинические испытания безопасности и обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса бешенства (штамм «Саратов») на культуре клеток Vero [35]. Он снижал воспроизведение вируса в инфицированных клетках. Также сообщается, что Амфиэвовир предназначен для местного и сублингвального применения при раневой обработке укусов и как системный иммунопрепарат [36], что может найти применение в комплексной постконтактной профилактике бешенства.
Кроме вируса бешенства, по информации компании-разработчика, проводились испытания и при других вирусных моделях. В 2021 году Амфиэвовир участвовал в форуме OpenBio и конкурсе инновационных стартапов, где был представлен как перспективное средство против новых инфекционных угроз [37, 38]. Однако строгих рецензируемых клинических публикаций (рандомизированных испытаний на людях) по состоянию на 2025 год в открытой печати нет. Имеются лишь отчёты о доклинической оценке (на клеточных и животных моделях) и данные о хорошей переносимости у добровольцев. Статус сертификации и признание. Амфиэвовир зарегистрирован в реестре Роспотребнадзора как БАД (биологически активная добавка к пище) с декларируемым назначением – источник нуклеиновых кислот и витамина C. Это означает, что для вывода его на рынок не требовалось предоставлять доказательства клинической эффективности по стандартам лекарственных средств – достаточно было подтвердить безопасность и соответствие стандартам качества. С одной стороны, такой путь ускорил доступ продукта к потребителям (он продаётся через интернет-магазины и аптеки без рецепта). С другой стороны, профессиональное сообщество относится к БАД настороженно. Врачебные руководства по лечению инфекций (гриппа, COVID-19, герпеса) на данный момент не включают Амфиэвовир или аналогичные иммуномодуляторы в стандарты терапии – главным образом из-за недостатка данных доказательной медицины [35]. Тем не менее отдельные специалистыиммунологи и вирусологи высказывают интерес к Амфиэвовиру. Он упоминается на научнопрактических конференциях как пример отечественного инновационного препарата. В профессиональной среде звучат призывы провести полноценные клинические испытания Амфиэвовира – например, сравнить частоту осложнений гриппа у групп пациентов с применением препарата и без него, оценить влияние на вирусную нагрузку при герпесе.
ОБСУЖДЕНИЕ ПРОБЛЕМ ВНЕДРЕНИЯ РНК-ТЕРАПИИ
Сравнительный анализ подходов: СССР и современность, Россия и мир. История развития РНК-терапии в СССР и России во многом уникальна. Советская наука сделала ставку на неспецифическую иммунную активацию: использование экзогенных нуклеиновых кислот для стимулирования защитных сил организма. Это отражало реалии того времени – ограниченный доступ к целевым противовирусным препаратам и вакцинам, поэтому усилия концентрировались на стимулировании собственных иммунных механизмов. В то же время на Западе к 1980-м годам фокус сместился на открытие интерферонов как лекарств (в чистом виде) и на химиотерапевтические противовирусные препараты [39, 40]. Разработка индукторов интерферона (к которым относятся Ридостин, Полудан) была менее приоритетна за рубежом, хотя проводились исследования poly I:C и бактериальных липополисахаридов как адъювантов [27, 28]. Таким образом, подходы СССР можно назвать иммуномодулирующими (стимуляция через PAMP – молекулярные паттерны, распознаваемые иммунитетом), тогда как Запад шёл по пути таргетной терапии (ингибиторы вирусных ферментов, моноклональные антитела). В современной России наблюдается синтез этих подходов. С одной стороны, традиция применения иммуномодуляторов сохраняется: врачи широко назначают индукторы интерферона при вирусных инфекциях, несмотря на дискуссии об их доказательной эффективности. С другой стороны, российская наука активно включается в глобальные таргетные технологии – генную терапию, редактирование генома, вакцины нового поколения [18–22]. Механизмы действия РНК-препаратов через рецепторы врожденного иммунитета. Зарубежные исследования подробно описывают молекулярные механизмы распознавания экзогенной РНК. Двуспиральная РНК (dsRNA) и её синтетические аналоги (poly I:C) активируют Toll-подобный рецептор 3 (TLR3), расположенный в эндосомах клеток [27, 28, 41]. Активация TLR3 через адаптерный белок TRIF запускает каскад сигналов, приводящий к выработке интерферонов I типа (IFN-α/β) и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) [41, 42]. Одноцепочечная РНК (ssRNA), характерная для многих вирусов, распознаётся рецепторами TLR7 и TLR8, также расположенными в эндосомах [27, 43]. Эти рецепторы особенно важны для активации плазмоцитоидных дендритных клеток – основных продуцентов интерферонов I типа при вирусных инфекциях [43]. Помимо TLR, в цитоплазме клеток существуют RIG-I-подобные рецепторы (RLR), которые распознают вирусную РНК с определёнными структурными особенностями (5'трифосфатные группы, двуспиральные участки) и также индуцируют интерфероновый ответ [30, 44]. Эти механизмы объясняют, почему препараты на основе РНК (в том числе дрожжевой) способны стимулировать врождённый иммунитет. Дрожжевая РНК содержит как одноцепочечные, так и двуспиральные участки (за счет вторичной структуры – шпилек), что обеспечивает активацию множественных рецепторных путей [31]. Зарубежные исследования poly I:C как вакцинного адъюванта показали, что TLR3-агонисты усиливают как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ [28, 45], что подтверждает потенциал dsRNA-содержащих препаратов. Проблемы внедрения и признания. Одной из главных преград на пути массового применения РНК-терапии (во всех её видах) являются консерватизм и осторожность клинического сообщества. Это оправдано: новые технологии требуют тщательной проверки. В случае России конкретно, проблема усугубляется наследием 1990-х годов, когда рынок наводнили БАДы и иммуностимуляторы с громкими обещаниями, но слабой доказательной базой. Многие врачи и научные деятели стали скептически относиться к любым «чудосредствам для иммунитета». Амфиэвовир и подобные ему препараты, чтобы преодолеть этот барьер, должны продемонстрировать убедительные результаты в независимых клинических испытаниях. Пока этого нет – остаётся недоверие и даже неприятие со стороны части врачей. Другая проблема – регуляторные различия. В России относительно проще зарегистрировать новый продукт как БАД, чем как лекарство, что компании и делают по экономическим соображениям [46, 47]. Но в долгосрочной перспективе это мешает интеграции в мировую фармакопею. Лекарство, прошедшее через строгий регуляторный фильтр (фазы клинических исследований, контроль качества, фармаконадзор), ценится гораздо выше, чем добавка. Например, Ридостин сертифицирован как лекарство, и его можно изучать и сравнивать по протоколам, публиковать результаты; Амфиэвовир – БАД, значит, больших рандомизированных исследований никто не спонсировал и регулятор не требовал этого, что создает порочный круг: отсутствие данных → нет признания → нет инвестиций → опять отсутствие данных. Вопросы доказательной базы. РНК-терапия по своей природе сложна для исследований. Молекулы РНК нестабильны in vivo, их эффект многофакторный (иммунная система – чрезвычайно вариабельная среда). Для таких средств трудно подобрать «чистый» дизайн исследования: например, как доказать, что при гриппе снижение длительности болезни на 1-2 дня связано именно с действием иммуномодулятора, а не с индивидуальными особенностями пациента? Требуются крупные выборки и мультицентровые плацебоконтролируемые исследования, что экономически дорого. Улучшение доказательной базы требует новых инициатив: возможно, включения перспективных РНК-препаратов в программы Минздрава РФ по клиническим испытаниям. Без доказательств трудно ожидать массового внедрения: современная медицина всё больше опирается на принципы доказательности. Регуляторные нормы и безопасность. Еще один аспект – обеспечение безопасности и стандартизации РНК-препаратов. Молекулярные препараты (особенно такие, как мРНК-вакцины или вирусные векторы) требуют строгого контроля – за чистотой, отсутствием примесей, пирогенностью, правильной доставкой. В СССР в основном применяли природные смеси нуклеиновых кислот, что иногда приводило к вариабельности действия. Сегодня имеются технологии очистки и анализа (газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия) для стандартизации полирибонуклеотидов [48]. Регуляторы будут требовать подтверждения, что каждая партия препарата содержит определённое количество РНК заданной молекулярной массы, не содержит контаминантов (липополисахаридов, белков) сверх нормы, обладает воспроизводимой активностью in vitro. Это серьёзный вызов для производителей, но необходимое условие международного признания.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
 Глядя вперед, можно прогнозировать несколько направлений развития РНК-терапии в России. Комбинированные подходы. Возможно сочетание иммуностимулирующей РНК с таргетными методами. Например, введение индукторов интерферона параллельно со специфическими противовирусными препаратами может повысить общую эффективность лечения. Уже сейчас рассматривается применение РНК-индукторов как адъювантов к вакцинам (двуспиральные РНК изучаются как вакцинные адъюванты для усиления иммуногенности прививок) [28, 45].
Персонализированная РНК-терапия. Мировой тренд – адаптировать лечение под конкретного пациента. В рамках РНК-терапии это может означать синтез индивидуальных олигонуклеотидов для пациентов (например, при спинальной мышечной атрофии в США изготавливают олигонуклеотиды под конкретные мутации). В России большие ожидания связаны с развитием генетических биотехнологий и локализацией производства таких препаратов [49]. Новые мишени и показания. РНК-терапия может выйти за рамки инфекций и редких генетических болезней. Перспективно применение микроРНК – регуляторов, влияющих на целые сети генов. В онкологии, кардиологии идут исследования терапевтических микроРНК (например, miR-34 для лечения рака, miR-29 для лечения фиброза). Российские ученые тоже работают в этом направлении [50]. Совершенствование доставки РНК. Классическая проблема – как доставить РНК туда, куда нужно, ведь свободная РНК быстро разрушается нуклеазами. Здесь ожидается сотрудничество с материаловедами: наночастицы, липидные наночастицы (LNP), полимерные носители – все это активно разрабатывается на Западе [51]. Отечественные ученые также работают над решением этой проблемы [32]. Глобальная интеграция. Для признания отечественных разработок необходим выход на международную арену – публикации в высокорейтинговых журналах, участие в глобальных клинических испытаниях. Перспективным путём может стать сотрудничество с зарубежными фирмами. Например, если отечественный РНК-препарат покажет интересные результаты, его лицензированием мог бы заинтересоваться иностранный партнёр, который поможет провести расширенные испытания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исторический анализ показывает, что СССР стоял у истоков РНК-терапии. Советские ученые первыми применяли нуклеазы и полинуклеотиды для борьбы с инфекциями и опухолями, заложив основы использования РНК как лекарственного агента. В постсоветской России эти наработки не только сохранились, но и развились в новые формы – от зарегистрированных лекарств (Ридостин, Полудан) до инновационных биологически активных добавок (Амфиэвовир). Современное состояние характеризуется сосуществованием старых и новых подходов: с одной стороны, продолжается использование индукторов интерферона широкого действия, с другой – осваиваются высокоточные методы (мРНК-вакцины, siRNA-препараты). Амфиэвовир выступает показательным примером, вобравшим достижения нескольких десятилетий исследований: он подтверждает концепцию, что экзогенные РНК могут стимулировать иммунитет и оказывать губительное воздействие на вирусы, однако также демонстрирует трудности признания без надлежащих клинических доказательств. В ближайшие годы можно ожидать появления отечественных мРНК-вакцин (против гриппа, некоторых видов рака) – работы в этом направлении уже идут. Возможно также расширение показаний для существующих РНК-препаратов: если дополнительные исследования подтвердят эффективность Амфиэвовира, его применение может выйти за рамки БАД и войти в клинические рекомендации при определённых состояниях. Россия, обладая компетенциями в химии нуклеиновых кислот, могла бы занять нишу в производстве компонентов для РНК-терапии – нуклеозидов, модифицированных олигонуклеотидов, липидных наночастиц. Это стратегически важно с учётом мирового тренда на генетические лекарства. Кроме того, отечественные уникальные разработки – иммуномодуляторы на основе РНК – могут быть востребованы глобально: например, безопасный и недорогой индуктор интерферона пригодился бы странам с ограниченным доступом к узконаправленным дорогостоящим противовирусным препаратам. Несмотря на разницу в акцентах, российские исследования РНК внесли заметный вклад в мировую науку. Концепция использования РНК для иммунопрофилактики была отработана задолго до того, как возникла актуальность (в пандемию COVID-19 обсуждалось применение интерфероногенов для неспецифической защиты). Современные отечественные наработки могут стать частью глобального прогресса. Советский опыт антисмысловых олигонуклеотидов (работы В.Л. Кнорре) и нуклеаз против вирусов (работы Р.И. Салганика) по сути предвосхитил многие современные подходы – CRISPR-терапию, РНК-интерференцию. Для широкого внедрения отечественных РНК-препаратов необходимо преодолеть существующие барьеры – недостаток инвестиций, пробелы в доказательной базе, осторожность регуляторов. Требуется проведение масштабных рандомизированных контролируемых исследований, совершенствование регуляторной базы и интеграция в международное научное пространство. При условии инвестирования в доказательные исследования и налаживания международной кооперации, российские РНК-препараты могут занять достойное место на мировом рынке фармацевтики.
Конфликт интересов.
Авторы заявляют об отсутствии явных и скрытых конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.
Conflict of interest. The authors declare no obvious or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Damase T.R., Sukhovershin R., Boada C. et al. The limitless future of RNA therapeutics. Front Bioeng Biotechnol. 2021; 9: 628137. DOI: 10.3389/fbioe.2021.628137. 2. Kulkarni J.A., Witzigmann D., Thomson S.B. et al. The current landscape of nucleic acid therapeutics. Nat Nanotechnol. 2021; 16(6): 630–643. DOI: 10.1038/s41565021-00898-0. 3. Tenchov R., Bird R., Curtze A.E., Zhou Q. Lipid nanoparticles from liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano. 2021; 15(11): 16982–17015. DOI: 10.1021/acsnano.1c04996. 4. Roberts T.C., Langer R., Wood M.J.A. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2020; 19 (10): 673-694. DOI: 10.1038/s41573-020-0075-7 5. Akinc A., Maier M.A., Manoharan M.. et al. The Onpattro story and the clinical translation of nanomedicines containing nucleic acid-based drugs. Nat Nanotechnol. 2019; 14(12): 1084–1087. DOI: 10.1038/s41565-019-0591-y. 6. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17(4): 261–279. DOI: 10.1038/nrd.2017.243. 7. Аминулла К.Г., Киселева Я.Ю., Шишкин А.М. и др. Современные методы лечения на основе РНК-терапии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2024; 2024(4): 1–13. 8. Салганик Р.И. Биография. Музей истории генетики Сибири.
13. Ямковая Т.В. РНК из пекарских дрожжей: выделение, фракционирование, биологическая активность: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Кольцово; 2007. 14. Логинова С.Я., В.Н. Щукина В.Н., Борисевич С.В. и др. Изучение эффективности Ридостина® при экспериментальной форме тяжелого острого респираторного синдрома. Антибиотики и химиотерапия. 2019; 64: 11–12. DOI: 10.37489/0235-2990-2019-64-11-12-31-34. 15. Sokolova T.M., Telkov M., Kolodyazhnaya L.V., Shuvalov A.N. Ridostin Induces Transcription of a Wide Spectrum of Interferon Genes in Human Cells. Bulletin of 17. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005. 18. Центр Гамалеи начал разработку мРНК-вакцины. РБК. 2021. [Электронное издание]. Режим доступа: