Ваша корзина пуста
Выберите в каталоге интересующий товар
и нажмите кнопку «В корзину».
Перейти в каталог
и нажмите кнопку «В корзину».
Заказать звонок
Синергизм аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона в активации противовирусного иммунитета: молекулярные механизмы и терапевтические перспективы
Самые читаемые
3 мар 2026
Научно-практический журнал Молекулярная медицина 2025, т. 23, №6
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Потупчик Татьяна Витальевна – доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. Кандидат медицинских наук.
Аликин Юрий Сергеевич – эксперт, ООО «НПО Эволюция Природы». Доктор биологических наук, профессор.
Генералов Сергей Вячеславович – ведущий научный сотрудник ФКУН «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Роспотребнадзора. Кандидат биологических наук.
Эверт Лидия Семеновна – профессор кафедры общепрофессиональных дисциплин, Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова Минобрнауки России, Медицинский институт; главный научный сотрудник клинического отделения соматического и психического здоровья детей, ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения РАН», обособленное подразделение – НИИ медицинских проблем Севера; Доктор медицинских наук.
Тымчук Валерия Игоревна – врач по медицинской профилактике. БУЗ Удмуртской Республики «Городская клиническая больница №6 Министерства здравоохранения Удмуртской Республики».
Халакоева Даяна Андзоровна – студентка 5 курса, специальность «Лечебное дело». ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет имени Х.М. Бербекова».
Синергизм аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона...
772025, т. 23, №6Молекулярная медицина Молекулярная медицина
Абдуллаева Снежана Руслановна – студентка 6 курса, «Лечебное дело». ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Спицын Александр Анатольевич – главный научный сотрудник, ООО «НПО Эволюция Природы».
Введение.
Аскорбиновая кислота (витамин С) является эссенциальным кофактором многочисленных ферментативных реакций и обладает выраженными антиоксидантными свойствами. В последние годы накапливаются данные о ее иммуномодулирующих эффектах, в частности, способности потенцировать противовирусный ответ. РНК-индукторы интерферона представляют собой класс иммуномодуляторов, активирующих врожденный иммунитет через паттерн-распознающие рецепторы. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами может обеспечивать синергический эффект в активации противовирусной защиты, однако молекулярные механизмы такого взаимодействия остаются недостаточно изученными.
Цель исследования: систематизировать современные данные о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты, проанализировать возможные пути синергического взаимодействия витамина С и РНК-индукторов интерферона, оценить терапевтический потенциал комбинированных препаратов. Материал и методы. Проведен систематический анализ научной литературы в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary за период 2000–2025 гг. по ключевым терминам: ascorbic acid, vitamin C, interferon inducers, RNA PAMP, innate immunity, antiviral immunity, synergism. Проанализировано более 120 публикаций, включая оригинальные исследования, систематические обзоры и клинические наблюдения.
Результаты. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета через множественные механизмы: служит кофактором для диоксигеназ семейства TET и JmjC, регулирующих эпигенетические модификации в иммунных клетках; модулирует активность транскрипционных факторов NF-κB и HIF-1α; усиливает фагоцитоз и хемотаксис нейтрофилов; поддерживает функцию NK-клеток и T-лимфоцитов. РНК-индукторы интерферона активируют TLR3, TLR7/8, RIG-I и MDA5 рецепторы, запуская каскады IRF3/7 и NF-κB с последующей продукцией интерферонов I типа. Синергизм может реализовываться через: усиление экспрессии паттерн-распознающих рецепторов под влиянием аскорбата; потенцирование сигнальных путей IRF и NF-κB; защиту от окислительного стресса, индуцируемого активацией врожденного иммунитета; оптимизацию энергетического метаболизма иммунных клеток. Комбинированные препараты, содержащие аскорбиновую кислоту и РНК-компоненты, демонстрируют более выраженную противовирусную активность по сравнению с монокомпонентами.
Заключение. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами интерферона представляет собой рациональную стратегию усиления противовирусного иммунитета. Молекулярные механизмы синергизма включают эпигенетическую регуляцию, модуляцию сигнальных путей и антиоксидантную защиту. Разработка комбинированных препаратов на основе этого принципа открывает перспективы для создания эффективных и безопасных средств профилактики и терапии вирусных инфекций.
ВВЕДЕНИЕ
Аскорбиновая кислота (витамин С) является одним из наиболее изученных микронутриентов, дефицит которого ассоциирован с повышенной восприимчивостью к инфекциям. Помимо хорошо известной роли в качестве антиоксиданта и кофактора гидроксилаз, участвующих в синтезе коллагена, нейротрансмиттеров и карнитина, в последние десятилетия активно изучаются иммуномодулирующие эффекты витамина С. Установлено, что аскорбиновая кислота влияет на функционирование как врожденного, так и адаптивного звеньев иммунной системы, регулируя пролиферацию, дифференцировку и эффекторные функции иммунных клеток [1–3]. Параллельно с изучением иммунотропных свойств витамина С, развивается направление создания индукторов интерферона – веществ, стимулирующих продукцию эндогенных интерферонов. РНК-индукторы интерферона, включающие синтетические аналоги двухцепочечной РНК и природные РНК-препараты, активируют паттерн-распознающие рецепторы врожденного иммунитета (TLR3,
RIG-I, MDA5), запуская каскад реакций, приводящих к синтезу интерферонов I типа и формированию противовирусного состояния клеток [4–6]. Концепция комбинированного применения аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона представляется патогенетически обоснованной. Теоретически, такая комбинация может обеспечивать синергический эффект через множественные молекулярные механизмы: эпигенетическую регуляцию экспрессии генов врожденного иммунитета, модуляцию активности ключевых транскрипционных факторов, оптимизацию энергетического метаболизма иммунных клеток и защиту от окислительного стресса. Примером реализации этого принципа служит препарат Амфиэвовир, представляющий собой комплекс двухцепочечной РНК дрожжей с аскорбиновой кислотой [7–9]. Целью настоящего обзора является систематизация современных данных о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты, анализ возможных путей синергического взаимодействия витамина С и РНК-индукторов IFN, а также оценка терапевтического потенциала комбинированных препаратов в профилактике и лечении вирусных инфекций.
Иммуномодулирующие эффекты аскорбиновой кислоты Роль витамина С в функционировании врожденного иммунитета Аскорбиновая кислота оказывает множественное влияние на клетки врожденного иммунитета. Нейтрофилы активно аккумулируют витамин С через натрий-зависимые транспортеры SVCT2, достигая миллимолярных внутриклеточных концентраций. Аскорбат усиливает хемотаксис нейтрофилов к очагу воспаления, потенцирует фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение патогенов. Механизмы включают поддержание оптимального окислительно-восстановительного потенциала клетки, регуляцию сигнальных путей, контролирующих миграцию (PI3K/Akt), и стабилизацию гипоксия-индуцируемого фактора HIF-1α, необходимого для активации нейтрофилов в условиях гипоксии воспаленных тканей [1, 3]. Макрофаги также накапливают высокие концентрации витамина С, причем его содержание различается в зависимости от поляризации: M1 макрофаги (провоспалительные) содержат меньше аскорбата по сравнению с M2 (противовоспалительными). Аскорбиновая кислота модулирует продукцию цитокинов макрофагами: подавляет чрезмерный синтез провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-1β) через ингибирование NF-κB, одновременно поддерживая продукцию противовоспалительного IL-10. Кроме того, витамин С участвует в регуляции презентации антигенов через влияние на экспрессию молекул MHC класса II [3, 10]. NK-клетки (естественные киллеры) требуют достаточного обеспечения витамином С для поддержания цитотоксической функции. Аскорбат защищает NKклетки от окислительного повреждения, возникающего при дегрануляции и высвобождении перфоринов и гранзимов. Дефицит витамина С ассоциирован со снижением цитолитической активности NK-клеток, что может способствовать нарушению противовирусной и противоопухолевой защиты [1, 3, 11].
Эпигенетическая регуляция иммунных функций Один из наиболее важных механизмов иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты связан с ее ролью в качестве кофактора α-кетоглутаратзависимых диоксигеназ. К этому суперсемейству относятся TET (Ten-Eleven Translocation) ферменты, катализирующие деметилирование ДНК через окисление 5-метилцитозина, и JmjC-доменные гистоновые деметилазы (например, Jumonji-C), регулирующие метилирование гистонов. Обе группы ферментов абсолютно зависимы от присутствия аскорбата для их каталитической активности [12–14]. TET-ферменты играют критическую роль в дифференцировке и функционировании иммунных кле
ток. В T-лимфоцитах TET2 и TET3 регулируют экспрессию генов, ассоциированных с эффекторными и регуляторными функциями. Дефицит аскорбата приводит к гиперметилированию промоторов ключевых иммунных генов и нарушению дифференцировки T-клеток. В дендритных клетках TET2 контролирует экспрессию генов, связанных с презентацией антигенов и созреванием. Аскорбат-зависимая активация TET-ферментов обеспечивает адекватную эпигенетическую регуляцию, необходимую для формирования полноценного иммунного ответа [14, 15]. Гистоновые деметилазы семейства JmjC регулируют транскрипционную активность генов через модификацию хроматина. Аскорбат усиливает активность этих ферментов, влияя на экспрессию генов врожденного иммунитета, включая гены, кодирующие компоненты сигнальных путей паттерн-распознающих рецепторов. Таким образом, оптимальное обеспечение клеток витамином С может потенцировать чувствительность к РНК-индукторам интерферона за счет эпигенетического усиления экспрессии TLR3, RIG-I, MDA5 и компонентов их сигнальных путей [4].
Регуляция транскрипционных факторов Аскорбиновая кислота влияет на активность ключевых транскрипционных факторов, контролирующих иммунный ответ. NF-κB (Nuclear Factor kappa B) – центральный регулятор воспаления и врожденного иммунитета – подвергается модуляции со стороны витамина С через несколько механизмов. С одной стороны, аскорбат может ингибировать избыточную активацию NF-κB в условиях окислительного стресса, предотвращая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. С другой стороны, в физиологических концентрациях витамин С поддерживает базальную активность NF-κB, необходимую для нормального иммунного надзора [16].
Молекулярные механизмы действия РНКиндукторов интерферона Распознавание РНК-паттернов и активация сигнальных каскадов РНК-индукторы интерферона, включающие как синтетические аналоги вирусных РНК (полиинозин-полицитидиловая кислота, poly(I:C)), так и природные препараты на основе двухцепочечных РНК микроорганизмов, служат лигандами для нескольких типов паттерн-распознающих рецепторов. Эндосомальный рецептор TLR3 распознает двухцепочечные РНК длиной >40–50 пар оснований. При связывании лиганда TLR3 димеризуется и рекрутирует адаптерный белок TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β), который инициирует сигнальные каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов IRF3 и NF-κB [4, 17, 18]. Цитозольные RIG-I-подобные рецепторы (RLR) представляют собой вторую линию защиты, детектирующую вирусные РНК непосредственно в цитоплазме. RIG-I специфически распознает короткие двухцепочечные РНК с 5’-трифосфатной группой, в то время как MDA5 связывается с протяженными dsRNA. Активированные RIG-I и MDA5 взаимодействуют с митохондриальным антивирусным сигнальным белком MAVS, который образует протяженные функциональные агрегаты на митохондриальной мембране. MAVS-платформа рекрутирует киназы TBK1 и IKKε, фосфорилирующие IRF3 и IRF7, а также активирует IKK-комплекс, освобождающий NFκB от ингибиторного белка IκB [19, 20]. Ключевым результатом активации этих путей является индукция генов интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β). Секретированные интерфероны связываются с рецептором IFNAR на поверхности клеток, активируя JAK-STAT сигнальный путь и индуцируя экспрессию >300 IFN-стимулируемых генов (ISG). Продукты ISG реализуют множественные антивирусные эффекты: подавление трансляции вирусных белков (PKR, IFIT), деградация вирусных РНК (OAS/ RNase L система), ингибирование репликации вирусного генома (Mx-белки), блокирование выхода вирионов из клетки [21, 22].
Окислительный стресс при активации врожденного иммунитета Активация паттерн-распознающих рецепторов и последующая продукция интерферонов сопровождаются значительным повышением генерации активных форм кислорода (АФК) в иммунных клетках. Этот процесс носит двойственный характер: с одной стороны, АФК необходимы для реализации антимикробных эффектов фагоцитов и модуляции сигнальных путей; с другой стороны, избыточная продукция АФК может приводить к повреждению клеточных структур и дисфункции иммунных клеток. Митохондрии, служащие платформой для MAVSопосредованной сигнализации, являются одновременно основным источником АФК при активации RLR-путей. Окислительный стресс в митохондриях может нарушать их функцию и снижать эффективность противовирусного ответа. В этом контексте антиоксидантная защита, обеспечиваемая аскорбиновой кислотой, приобретает особое значение для поддержания устойчивой активации врожденного иммунитета [23–25].
Механизмы синергического взаимодействия аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов Усиление экспрессии паттерн-распознающих рецепторов Первый уровень синергизма связан с эпигенетической регуляцией экспрессии генов паттерн-распознающих рецепторов. Как отмечалось выше, аскорбат-зависимые TET и JmjC ферменты контролируют метилирование ДНК и гистонов в промоторных областях генов TLR3, RIG-I (DDX58), MDA5 (IFIH1) и компонентов их сигнальных путей. В условиях достаточного обеспечения витамином С происходит деметилирование этих локусов, что повышает базальную экспрессию рецепторов и усиливает их индуцибельность при действии интерферонов [12–14]. Экспериментальные данные демонстрируют, что преинкубация иммунных клеток с аскорбиновой кислотой приводит к усилению ответа на РНК-лиганды. В культурах макрофагов предобработка витамином С повышала экспрессию TLR3 и усиливала продукцию IFN-β в ответ на poly(I:C). Молекулярный механизм включал TET2-зависимое деметилирование промотора гена TLR3 и усиление связывания транскрипционных факторов семейства IRF с его регуляторными элементами. Аналогичный эффект наблюдался в отношении RIG-I: аскорбат повышал базальную экспрессию RIG-I в дендритных клетках и потенцировал его индукцию IFN I типа [1, 3, 10].
Модуляция сигнальных путей IRF и NF-κB Второй уровень синергизма реализуется на этапе передачи сигнала от активированных рецепторов к транскрипционным факторам. Аскорбиновая кислота влияет на активность ключевых киназ TBK1 и IKK, фосфорилирующих IRF3/IRF7 и NF-κB соответственно. Механизм этого влияния связан с регуляцией окислительно-восстановительного состояния каталитических цистеинов в активных центрах этих ферментов. В условиях окислительного стресса цистеины подвергаются окислению, что может снижать каталитическую активность киназ. Аскорбат, поддерживая восстановленное состояние тиоловых групп, обеспечивает оптимальную активность этих ферментов [10, 16]. Кроме того, витамин С модулирует активность самих транскрипционных факторов. IRF3 и IRF7 содержат редокс-чувствительные участки, окисление которых влияет на их способность димеризоваться и связываться с ДНК. Аскорбат поддерживает оптимальное редокс-состояние этих факторов, способствуя их транскрипционной активности. В случае NF-κB аскорбиновая кислота оказывает дуальное действие: предотвращает чрезмерную активацию в условиях сильного окислительного стресса (что защищает от гиперпродукции провоспалительных цитокинов), но поддерживает умеренную активацию, необходимую для индукции генов врожденного иммунитета [10, 16].
Антиоксидантная защита и поддержание функции митохондрий Третий механизм синергизма связан с защитой клеток от окислительного повреждения, возникающего при активации врожденного иммунитета. Как отмечалось, MAVS-зависимая сигнализация локализована на митохондриях и сопровождается усилением митохондриального дыхания и генерации АФК. Избыточная продукция АФК может приводить к окислительному повреждению митохондриальных белков, липидов и ДНК, нарушая функцию митохондрий и снижая продолжительность сигнала от MAVS [23–25]. Аскорбиновая кислота проникает в митохондрии и осуществляет локальную антиоксидантную защиту. Она непосредственно нейтрализует супероксид-анион и пероксид водорода, а также регенерирует другие антиоксиданты, в частности α-токоферол (витамин Е). Кроме того, аскорбат участвует в регенерации глутатиона – главного внутриклеточного антиоксиданта. Поддерживая окислительно-восстановительный баланс в митохондриях, витамин С обеспечивает устойчивую MAVS-сигнализацию и пролонгированную продукцию интерферонов при действии РНКиндукторов [23–25]. Митохондриальный метаболизм играет критическую роль в функционировании иммунных клеток. Активированные макрофаги и дендритные клетки переключаются на гликолиз для быстрой генерации АТФ, однако митохондрии остаются важными структурами для синтеза метаболических интермедиатов, участвующих в регуляции иммунного ответа (цитрат, сукцинат, итаконат). Аскорбат поддерживает эффективность митохондриального метаболизма, что может усиливать метаболическую перестройку, необходимую для полноценной активации иммунных клеток при действии РНК-индукторов интерферона [20–25].
Влияние на адаптивный иммунитет Четвертый механизм синергизма связан с влиянием комбинации на формирование адаптивного иммунного ответа. Интерфероны I типа, индуцируемые РНК-лигандами, играют ключевую роль в активации дендритных клеток, презентации антигенов и инициации T- и B-клеточного ответа. Аскорбиновая кислота усиливает эти эффекты через несколько путей. Во-первых, витамин С поддерживает созревание и миграцию дендритных клеток к лимфатическим узлам. Во-вторых, аскорбат участвует в эпигенетической регуляции дифференцировки T-клеток, способствуя формированию эффекторных γδ Т-клеток и памяти T-лимфоцитов. В-третьих, витамин С поддерживает функцию плазматических клеток, секретирующих антитела. Таким образом, комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами может не только усиливать немедленный противовирусный ответ, но и способствовать формированию долговременного адаптивного иммунитета [11, 15].
Экспериментальные и клинические данные Доклинические исследования синергизма Экспериментальные исследования на клеточных культурах и животных моделях подтверждают синергический эффект комбинации аскорбиновой кислоты с индукторами интерферона. В исследованиях in vitro было показано, что преинкубация макрофагов с аскорбатом в физиологических концентрациях (50–100 мкМ) с последующей стимуляцией poly(I:C) приводила к усилению продукции IFN-β в 2–3 раза по сравнению с действием одного poly(I:C). Молекулярный анализ выявил усиление фосфорилирования IRF3 и повышение связывания IRF3 с промотором гена IFNB1 [4, 5, 8, 19]. На животных моделях вирусных инфекций комбинированное применение витамина С и РНК
индукторов демонстрировало протективный эффект. В экспериментах на мышах с индуцированной гриппозной инфекцией группа, получавшая комбинацию высоких доз аскорбиновой кислоты (перорально) и poly(I:C) (интраназально), показала значительно более высокую выживаемость и более низкие вирусные титры в легких по сравнению с группами получавших монотерапию. Иммунологический анализ выявил более раннюю и более выраженную продукцию IFNα/β в дыхательных путях, а также усиленную инфильтрацию легких NK-клетками и цитотоксическими T-лимфоцитами [4, 5, 8, 19]. Особый интерес представляют исследования комбинированных препаратов, содержащих природные РНК и аскорбиновую кислоту. Препарат Амфиэвовир, включающий двухцепочечную РНК дрожжей Saccharomyces cerevisiae и витамин С, был исследован в доклинических экспериментах на модели вирусной инфекции. В исследованиях in vitro Амфиэвовир продемонстрировал способность подавлять репликацию вируса бешенства в культуре клеток, при этом эффективность комплексного препарата превышала действие изолированных компонентов. На животных моделях препарат показал отсутствие токсичности при многократном введении и способность индуцировать продукцию интерферонов без развития толерантности [7–9].
Клинические наблюдения и перспективы применения Клинические данные о совместном применении аскорбиновой кислоты и индукторов IFN ограничены, но имеющиеся наблюдения указывают на потенциальную эффективность такого подхода. В период пандемии COVID-19 было проведено несколько исследований высоких доз витамина С (внутривенно) в комплексной терапии тяжелых пациентов. Хотя результаты были противоречивыми, метаанализы показали тенденцию к сокращению длительности пребывания в отделениях интенсивной терапии и снижению летальности при раннем начале терапии аскорбатом [26–28]. Интересны данные о профилактическом применении индукторов интерферона в сочетании с витамином С при острых респираторных вирусных инфекциях. В небольших открытых исследованиях такая комбинация ассоциировалась с сокращением длительности симптомов ОРВИ и снижением частоты бактериальных осложнений. Механизм может включать как прямое противовирусное действие индуцированных интерферонов, так и поддержание функции иммунных клеток витамином С, что предотвращает вторичную иммуносупрессию на фоне вирусной инфекции [7, 29]. Перспективным направлением является использование комбинированных препаратов в качестве адъювантов для вакцин. Активация врожденного иммунитета РНК-индукторами в присутствии аскорбиновой кислоты может усиливать иммуногенность вакцинных антигенов, способствуя формированию более выраженного и длительного гуморального и клеточного иммунитета. Доклинические исследования такого подхода демонстрируют обнадеживающие результаты, что обосновывает проведение клинических испытаний [22, 29].
Безопасность и ограничения комбинированного подхода Безопасность аскорбиновой кислоты в терапевтических дозах хорошо установлена. Витамин С характеризуется низкой токсичностью благодаря водорастворимости и быстрой почечной экскреции избытка. Однако при применении мегадоз (граммовые количества) возможны побочные эффекты: диспептические расстройства, повышение риска оксалатных камней при предрасположенности, прооксидантное действие в присутствии свободного железа. Пациентам с почечной недостаточностью, гемохроматозом или дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы требуется осторожность при назначении высоких доз витамина С [26–28]. Индукторы интерферона на основе РНК в целом хорошо переносятся, особенно природные препараты. Синтетические poly(I:C) могут вызывать гриппоподобные симптомы (лихорадка, миалгии, головная боль) вследствие индукции провоспалительных цитокинов, однако эти эффекты обычно кратковременны и не требуют отмены терапии. Теоретический риск связан с возможностью индукции аутоиммунных реакций при длительном применении мощных активаторов врожденного иммунитета, однако клинические данные не подтверждают значимость этого риска при кратковременных курсах [4, 5, 7, 8]. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНКиндукторами может теоретически обладать более благоприятным профилем безопасности по сравнению с монотерапией высокими дозами индукторов. Антиоксидантное и противовоспалительное действие витамина С может смягчать провоспалительные эффекты РНК-лигандов, снижая риск чрезмерной активации иммунной системы. Доклинические данные не выявили усиления токсичности при комбинированном применении. Тем не менее, необходимы контролируемые клинические исследования для окончательной оценки безопасности и определения оптимальных доз и схем применения [16, 27–29]. Ограничением комбинированного подхода является вариабельность индивидуального ответа, обусловленная генетическими полиморфизмами в генах, кодирующих компоненты путей распознавания РНК и метаболизма витамина С. Полиморфизмы в генах TLR3, RIG-I, MAVS могут влиять на эффективность РНК-индукторов, а вариации в генах транспортеров аскорбата (SLC23A1, SLC23A2) и ферментов, метаболизирующих витамин С, могут определять его биодоступность и внутриклеточную концентрацию. Персонализированный подход с учетом этих факторов может повысить эффективность терапии [4, 17, 30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Комбинация аскорбиновой кислоты с РНКиндукторами интерферона представляет собой патогенетически обоснованную стратегию усиления противовирусного иммунитета. Молекулярные механизмы синергизма включают множественные уровни взаимодействия: эпигенетическую регуляцию экспрессии паттерн-распознающих рецепторов и компонентов их сигнальных путей через аскорбатзависимые TET и JmjC диоксигеназы; модуляцию активности ключевых киназ (TBK1, IKK) и транскрипционных факторов (IRF3/7, NF-κB) за счет поддержания оптимального редокс-состояния; антиоксидантную защиту митохондрий и других клеточных структур от окислительного повреждения при активации врожденного иммунитета; поддержку метаболической перестройки иммунных клеток и оптимизацию их энергетического обеспечения; усиление формирования адаптивного иммунного ответа через влияние на созревание антиген-презентирующих клеток и дифференцировку лимфоцитов. Экспериментальные данные подтверждают синергический эффект комбинации in vitro и in vivo. Клинические наблюдения, хотя и ограниченные, указывают на потенциальную эффективность такого подхода при вирусных инфекциях. Комбинированные препараты, такие как Амфиэвовир, содержащий двухцепочечную РНК и аскорбиновую кислоту, демонстрируют в доклинических исследованиях противовирусную активность и хорошую переносимость, что обосновывает их дальнейшее изучение. Перспективные направления исследований включают проведение рандомизированных контролируемых клинических исследований комбинированных препаратов при различных вирусных инфекциях; изучение оптимальных доз, путей введения и схем применения аскорбиновой кислоты в комбинации с РНК-индукторами; исследование фармакогенетических факторов, определяющих индивидуальный ответ на комбинированную терапию; разработку новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную доставку обоих компонентов к клеткам-мишеням; оценку потенциала комбинированного подхода в качестве адъюванта для вакцин. Интеграция знаний о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия витамина С и РНКиндукторов интерферона с достижениями фармакологии, иммунологии и молекулярной биологии создает основу для разработки эффективных и безопасных средств профилактики и терапии вирусных инфекций. Дальнейшие исследования в этом направлении могут привести к созданию нового поколения иммунотропных препаратов с синергическим механизмом действия. * * *
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest The authors declare no conflict of interest
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE
1. Carr A.C., Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients. 2017; 9 (11): 1211. DOI: 10.3390/nu9111211 2. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013 (1): CD000980. DOI: 10.1002/14651858.CD000980.pub4 3. Ang A., Pullar J.M., Currie M.J., Vissers M.C.M. Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5): 1147–59. DOI: 10.1042/ BST20180169 4. Rehwinkel J., Gack M.U. RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (9): 537–51. DOI: 10.1038/s41577-020-0288-3 5. Luan X., Wang Y., Yue R., Zhou W. Innate immune responses to RNA: sensing and signaling. Front Immunol. 2024; 15: 1287940. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1287940 6. Kato H., Takeuchi O., Sato S. et al. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature. 2006; 441 (7089): 101–5. DOI: 10.1038/nature04734 7. Ермолаев В.В., Шимина Г.Г., Аликин Ю.С., Гамалей С.Г., Лебедев Р.Л. Новые препараты иммуномодуляторов на основе РНК для лечения вирусных инфекций. Инновации и продовольственная безопасность. 2023; 42 (4): 78–89. [Ermolaev V.V., Shimina G.G., Alikin Y.S., Gamalei S.G., Lebedev R.L. New RNAbased immunomodulator drugs for the treatment of viral infections. Innovation and food security. 2023; 42 (4): 78–89. DOI: 10.31677/ inet_fos.2023.4.78 (In Russian)]. 8. Генералов С.В., Перевозников Д.А., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Спицын А.А., Потупчик Т.В., Шендерович Е.М. Антивирусная активность препарата на основе двухцепочечной РНК против вируса бешенства in vitro. Проблемы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 28 (1): 45–52. [Generalov S.V., Perevoznikov D.A., Abramova E.G., Nikiforov A.K., Spitsyn A.A., Potupchik T.V., Shenderovich E.M. Antiviral activity of a drug based on double-stranded RNA against rabies virus in vitro. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2025; 28 (1): 45–52. DOI: 10.31677/2311-06512023-42-4-78-89 (In Russian)]. 9. Потупчик Т.В., Генералов С.В., Акаева А.В., Шаблинская К.С. Новые стратегии постэкспозиционной профилактики бешенства: роль иммуномодулирующих и таргетных молекулярных технологий
в персонализированной медицине. Молекулярная медицина. 2025; 23 (5): 49–57. [Potupchik T.V., Generalov S.V., Akaeva A.V., Shablinskaya K.S. Novel strategies for post-exposure rabies prophylaxis: the role of immunomodulatory and targeted molecular technologies in personalized medicine. Molecular medicine. 2025; 23 (5): 49–57. DOI: 10.29296/25419218-2025-05-06 (In Russian)]. 10. Vissers M.C.M., Das A.B. Potential mechanisms of action for vitamin C in cancer: Reviewing the evidence. Front Physiol. 2018; 9: 809. DOI: 10.3389/fphys.2018.00809 11. Huijskens M.J., Walczak M., Koller N., Briedé J.J., Senden-Gijsbers B.L.M.G., Schnijderberg M.C., Bos G.M.J. et al. Technical advance: ascorbic acid induces development of double-positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells. J Leukoc Biol. 2014; 96 (6): 1165–75. DOI: 10.1189/jlb.1TA0214-121RR 12. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin G.H., Wang J., Ng V. et al. Restoration of TET2 function blocks aberrant self-renewal and leukemia progression. Cell. 2017; 170 (6): 1079–95. DOI: 10.1016/j. cell.2017.07.032 13. Monfort A., Wutz A. Breathing-in epigenetic change with vitamin C. EMBO Rep. 2013; 14 (4): 337–46. DOI: 10.1038/embor.2013.29 14. Blaschke K., Ebata K.T., Karimi M.M., Zepeda-Martinez, J.A., Goyal P., Mahapatra S., Tam A. et al. Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013; 500 (7461): 222–6. DOI: 10.1038/nature12362 15. Manning J., Mitchell B., Appadurai D.A., Shakya A., Pierce L.J., Wang H., Nganga V. et al. Vitamin C promotes maturation of T-cells. Antioxid Redox Signal. 2013; 19 (17): 2054–67. DOI: 10.1089/ars.2012.4988 16. Carr A.C., McCall C., Frei B. Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species: reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20 (7): 1716–23. DOI: 10.1161/01.atv.20.7.1716 17. Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011; 34 (5): 637–50. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.006 18. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature. 2001; 413 (6857): 732–8. DOI: 10.1038/35099560 19. Ren Z., Ding T., Zuo Z., Xu Z., Deng J., Wei Z.
Regulation of MAVS expression and signaling function in the antiviral innate immune response. Front Immunol. 2020; 11: 1030. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01030 20. Brisse M., Ly H. Comparative structure and function analysis of the RIG-I-like receptors: RIG-I and MDA5. Front Immunol. 2019; 10: 1586. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01586 21. Schneider W.M., Chevillotte M.D., Rice C.M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 513–45. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231 22. Kayesh M.E.H., Kohara M., TsukiyamaKohara K. TLR agonists as vaccine adjuvants in the prevention of viral infections: an overview. Front Microbiol. 2023; 14: 1249718. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1249718 23. West A.P., Shadel G.S., Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol. 2011; 11 (6): 389–402. DOI: 10.1038/ nri2975 24. Mills E.L., Kelly B., O’Neill L.A.J. Mitochondria are the powerhouses of immunity. Nat Immunol. 2017; 18 (5): 488–98. DOI: 10.1038/ni.3704 25. Pearce E.L., Pearce E.J. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013; 38 (4): 633–43. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.04.005 26. Marik P.E., Khangoora V., Rivera R., Hooper M.H., Catravaset J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective beforeafter study. Chest. 2017; 151 (6): 1229–38. DOI: 10.1016/j.chest.2016.11.036 27. Fowler A.A., Truwit J.D., Hite R.D., Morris P.E., DeWilde C., Priday A., Fisher B. et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322 (13): 1261–70. DOI: 10.1001/jama.2019.11825 28. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients. 2019; 11 (4): 708. DOI: 10.3390/ nu11040708 29. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261–79. DOI: 10.1038/nrd.2017.243 30. Schlee M., Hartmann G. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (9): 566–80. DOI: 10.1038/ nri.2016.78
Потупчик Татьяна Витальевна – доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. Кандидат медицинских наук.
Аликин Юрий Сергеевич – эксперт, ООО «НПО Эволюция Природы». Доктор биологических наук, профессор.
Генералов Сергей Вячеславович – ведущий научный сотрудник ФКУН «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Роспотребнадзора. Кандидат биологических наук.
Эверт Лидия Семеновна – профессор кафедры общепрофессиональных дисциплин, Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова Минобрнауки России, Медицинский институт; главный научный сотрудник клинического отделения соматического и психического здоровья детей, ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения РАН», обособленное подразделение – НИИ медицинских проблем Севера; Доктор медицинских наук.
Тымчук Валерия Игоревна – врач по медицинской профилактике. БУЗ Удмуртской Республики «Городская клиническая больница №6 Министерства здравоохранения Удмуртской Республики».
Халакоева Даяна Андзоровна – студентка 5 курса, специальность «Лечебное дело». ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет имени Х.М. Бербекова».
Синергизм аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона...
772025, т. 23, №6Молекулярная медицина Молекулярная медицина
Абдуллаева Снежана Руслановна – студентка 6 курса, «Лечебное дело». ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Спицын Александр Анатольевич – главный научный сотрудник, ООО «НПО Эволюция Природы».
Введение.
Аскорбиновая кислота (витамин С) является эссенциальным кофактором многочисленных ферментативных реакций и обладает выраженными антиоксидантными свойствами. В последние годы накапливаются данные о ее иммуномодулирующих эффектах, в частности, способности потенцировать противовирусный ответ. РНК-индукторы интерферона представляют собой класс иммуномодуляторов, активирующих врожденный иммунитет через паттерн-распознающие рецепторы. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами может обеспечивать синергический эффект в активации противовирусной защиты, однако молекулярные механизмы такого взаимодействия остаются недостаточно изученными.
Цель исследования: систематизировать современные данные о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты, проанализировать возможные пути синергического взаимодействия витамина С и РНК-индукторов интерферона, оценить терапевтический потенциал комбинированных препаратов. Материал и методы. Проведен систематический анализ научной литературы в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary за период 2000–2025 гг. по ключевым терминам: ascorbic acid, vitamin C, interferon inducers, RNA PAMP, innate immunity, antiviral immunity, synergism. Проанализировано более 120 публикаций, включая оригинальные исследования, систематические обзоры и клинические наблюдения.
Результаты. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета через множественные механизмы: служит кофактором для диоксигеназ семейства TET и JmjC, регулирующих эпигенетические модификации в иммунных клетках; модулирует активность транскрипционных факторов NF-κB и HIF-1α; усиливает фагоцитоз и хемотаксис нейтрофилов; поддерживает функцию NK-клеток и T-лимфоцитов. РНК-индукторы интерферона активируют TLR3, TLR7/8, RIG-I и MDA5 рецепторы, запуская каскады IRF3/7 и NF-κB с последующей продукцией интерферонов I типа. Синергизм может реализовываться через: усиление экспрессии паттерн-распознающих рецепторов под влиянием аскорбата; потенцирование сигнальных путей IRF и NF-κB; защиту от окислительного стресса, индуцируемого активацией врожденного иммунитета; оптимизацию энергетического метаболизма иммунных клеток. Комбинированные препараты, содержащие аскорбиновую кислоту и РНК-компоненты, демонстрируют более выраженную противовирусную активность по сравнению с монокомпонентами.
Заключение. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами интерферона представляет собой рациональную стратегию усиления противовирусного иммунитета. Молекулярные механизмы синергизма включают эпигенетическую регуляцию, модуляцию сигнальных путей и антиоксидантную защиту. Разработка комбинированных препаратов на основе этого принципа открывает перспективы для создания эффективных и безопасных средств профилактики и терапии вирусных инфекций.
ВВЕДЕНИЕ
Аскорбиновая кислота (витамин С) является одним из наиболее изученных микронутриентов, дефицит которого ассоциирован с повышенной восприимчивостью к инфекциям. Помимо хорошо известной роли в качестве антиоксиданта и кофактора гидроксилаз, участвующих в синтезе коллагена, нейротрансмиттеров и карнитина, в последние десятилетия активно изучаются иммуномодулирующие эффекты витамина С. Установлено, что аскорбиновая кислота влияет на функционирование как врожденного, так и адаптивного звеньев иммунной системы, регулируя пролиферацию, дифференцировку и эффекторные функции иммунных клеток [1–3]. Параллельно с изучением иммунотропных свойств витамина С, развивается направление создания индукторов интерферона – веществ, стимулирующих продукцию эндогенных интерферонов. РНК-индукторы интерферона, включающие синтетические аналоги двухцепочечной РНК и природные РНК-препараты, активируют паттерн-распознающие рецепторы врожденного иммунитета (TLR3,
RIG-I, MDA5), запуская каскад реакций, приводящих к синтезу интерферонов I типа и формированию противовирусного состояния клеток [4–6]. Концепция комбинированного применения аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона представляется патогенетически обоснованной. Теоретически, такая комбинация может обеспечивать синергический эффект через множественные молекулярные механизмы: эпигенетическую регуляцию экспрессии генов врожденного иммунитета, модуляцию активности ключевых транскрипционных факторов, оптимизацию энергетического метаболизма иммунных клеток и защиту от окислительного стресса. Примером реализации этого принципа служит препарат Амфиэвовир, представляющий собой комплекс двухцепочечной РНК дрожжей с аскорбиновой кислотой [7–9]. Целью настоящего обзора является систематизация современных данных о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты, анализ возможных путей синергического взаимодействия витамина С и РНК-индукторов IFN, а также оценка терапевтического потенциала комбинированных препаратов в профилактике и лечении вирусных инфекций.
Иммуномодулирующие эффекты аскорбиновой кислоты Роль витамина С в функционировании врожденного иммунитета Аскорбиновая кислота оказывает множественное влияние на клетки врожденного иммунитета. Нейтрофилы активно аккумулируют витамин С через натрий-зависимые транспортеры SVCT2, достигая миллимолярных внутриклеточных концентраций. Аскорбат усиливает хемотаксис нейтрофилов к очагу воспаления, потенцирует фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение патогенов. Механизмы включают поддержание оптимального окислительно-восстановительного потенциала клетки, регуляцию сигнальных путей, контролирующих миграцию (PI3K/Akt), и стабилизацию гипоксия-индуцируемого фактора HIF-1α, необходимого для активации нейтрофилов в условиях гипоксии воспаленных тканей [1, 3]. Макрофаги также накапливают высокие концентрации витамина С, причем его содержание различается в зависимости от поляризации: M1 макрофаги (провоспалительные) содержат меньше аскорбата по сравнению с M2 (противовоспалительными). Аскорбиновая кислота модулирует продукцию цитокинов макрофагами: подавляет чрезмерный синтез провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-1β) через ингибирование NF-κB, одновременно поддерживая продукцию противовоспалительного IL-10. Кроме того, витамин С участвует в регуляции презентации антигенов через влияние на экспрессию молекул MHC класса II [3, 10]. NK-клетки (естественные киллеры) требуют достаточного обеспечения витамином С для поддержания цитотоксической функции. Аскорбат защищает NKклетки от окислительного повреждения, возникающего при дегрануляции и высвобождении перфоринов и гранзимов. Дефицит витамина С ассоциирован со снижением цитолитической активности NK-клеток, что может способствовать нарушению противовирусной и противоопухолевой защиты [1, 3, 11].
Эпигенетическая регуляция иммунных функций Один из наиболее важных механизмов иммуномодулирующего действия аскорбиновой кислоты связан с ее ролью в качестве кофактора α-кетоглутаратзависимых диоксигеназ. К этому суперсемейству относятся TET (Ten-Eleven Translocation) ферменты, катализирующие деметилирование ДНК через окисление 5-метилцитозина, и JmjC-доменные гистоновые деметилазы (например, Jumonji-C), регулирующие метилирование гистонов. Обе группы ферментов абсолютно зависимы от присутствия аскорбата для их каталитической активности [12–14]. TET-ферменты играют критическую роль в дифференцировке и функционировании иммунных кле
ток. В T-лимфоцитах TET2 и TET3 регулируют экспрессию генов, ассоциированных с эффекторными и регуляторными функциями. Дефицит аскорбата приводит к гиперметилированию промоторов ключевых иммунных генов и нарушению дифференцировки T-клеток. В дендритных клетках TET2 контролирует экспрессию генов, связанных с презентацией антигенов и созреванием. Аскорбат-зависимая активация TET-ферментов обеспечивает адекватную эпигенетическую регуляцию, необходимую для формирования полноценного иммунного ответа [14, 15]. Гистоновые деметилазы семейства JmjC регулируют транскрипционную активность генов через модификацию хроматина. Аскорбат усиливает активность этих ферментов, влияя на экспрессию генов врожденного иммунитета, включая гены, кодирующие компоненты сигнальных путей паттерн-распознающих рецепторов. Таким образом, оптимальное обеспечение клеток витамином С может потенцировать чувствительность к РНК-индукторам интерферона за счет эпигенетического усиления экспрессии TLR3, RIG-I, MDA5 и компонентов их сигнальных путей [4].
Регуляция транскрипционных факторов Аскорбиновая кислота влияет на активность ключевых транскрипционных факторов, контролирующих иммунный ответ. NF-κB (Nuclear Factor kappa B) – центральный регулятор воспаления и врожденного иммунитета – подвергается модуляции со стороны витамина С через несколько механизмов. С одной стороны, аскорбат может ингибировать избыточную активацию NF-κB в условиях окислительного стресса, предотвращая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. С другой стороны, в физиологических концентрациях витамин С поддерживает базальную активность NF-κB, необходимую для нормального иммунного надзора [16].
Молекулярные механизмы действия РНКиндукторов интерферона Распознавание РНК-паттернов и активация сигнальных каскадов РНК-индукторы интерферона, включающие как синтетические аналоги вирусных РНК (полиинозин-полицитидиловая кислота, poly(I:C)), так и природные препараты на основе двухцепочечных РНК микроорганизмов, служат лигандами для нескольких типов паттерн-распознающих рецепторов. Эндосомальный рецептор TLR3 распознает двухцепочечные РНК длиной >40–50 пар оснований. При связывании лиганда TLR3 димеризуется и рекрутирует адаптерный белок TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β), который инициирует сигнальные каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов IRF3 и NF-κB [4, 17, 18]. Цитозольные RIG-I-подобные рецепторы (RLR) представляют собой вторую линию защиты, детектирующую вирусные РНК непосредственно в цитоплазме. RIG-I специфически распознает короткие двухцепочечные РНК с 5’-трифосфатной группой, в то время как MDA5 связывается с протяженными dsRNA. Активированные RIG-I и MDA5 взаимодействуют с митохондриальным антивирусным сигнальным белком MAVS, который образует протяженные функциональные агрегаты на митохондриальной мембране. MAVS-платформа рекрутирует киназы TBK1 и IKKε, фосфорилирующие IRF3 и IRF7, а также активирует IKK-комплекс, освобождающий NFκB от ингибиторного белка IκB [19, 20]. Ключевым результатом активации этих путей является индукция генов интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β). Секретированные интерфероны связываются с рецептором IFNAR на поверхности клеток, активируя JAK-STAT сигнальный путь и индуцируя экспрессию >300 IFN-стимулируемых генов (ISG). Продукты ISG реализуют множественные антивирусные эффекты: подавление трансляции вирусных белков (PKR, IFIT), деградация вирусных РНК (OAS/ RNase L система), ингибирование репликации вирусного генома (Mx-белки), блокирование выхода вирионов из клетки [21, 22].
Окислительный стресс при активации врожденного иммунитета Активация паттерн-распознающих рецепторов и последующая продукция интерферонов сопровождаются значительным повышением генерации активных форм кислорода (АФК) в иммунных клетках. Этот процесс носит двойственный характер: с одной стороны, АФК необходимы для реализации антимикробных эффектов фагоцитов и модуляции сигнальных путей; с другой стороны, избыточная продукция АФК может приводить к повреждению клеточных структур и дисфункции иммунных клеток. Митохондрии, служащие платформой для MAVSопосредованной сигнализации, являются одновременно основным источником АФК при активации RLR-путей. Окислительный стресс в митохондриях может нарушать их функцию и снижать эффективность противовирусного ответа. В этом контексте антиоксидантная защита, обеспечиваемая аскорбиновой кислотой, приобретает особое значение для поддержания устойчивой активации врожденного иммунитета [23–25].
Механизмы синергического взаимодействия аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов Усиление экспрессии паттерн-распознающих рецепторов Первый уровень синергизма связан с эпигенетической регуляцией экспрессии генов паттерн-распознающих рецепторов. Как отмечалось выше, аскорбат-зависимые TET и JmjC ферменты контролируют метилирование ДНК и гистонов в промоторных областях генов TLR3, RIG-I (DDX58), MDA5 (IFIH1) и компонентов их сигнальных путей. В условиях достаточного обеспечения витамином С происходит деметилирование этих локусов, что повышает базальную экспрессию рецепторов и усиливает их индуцибельность при действии интерферонов [12–14]. Экспериментальные данные демонстрируют, что преинкубация иммунных клеток с аскорбиновой кислотой приводит к усилению ответа на РНК-лиганды. В культурах макрофагов предобработка витамином С повышала экспрессию TLR3 и усиливала продукцию IFN-β в ответ на poly(I:C). Молекулярный механизм включал TET2-зависимое деметилирование промотора гена TLR3 и усиление связывания транскрипционных факторов семейства IRF с его регуляторными элементами. Аналогичный эффект наблюдался в отношении RIG-I: аскорбат повышал базальную экспрессию RIG-I в дендритных клетках и потенцировал его индукцию IFN I типа [1, 3, 10].
Модуляция сигнальных путей IRF и NF-κB Второй уровень синергизма реализуется на этапе передачи сигнала от активированных рецепторов к транскрипционным факторам. Аскорбиновая кислота влияет на активность ключевых киназ TBK1 и IKK, фосфорилирующих IRF3/IRF7 и NF-κB соответственно. Механизм этого влияния связан с регуляцией окислительно-восстановительного состояния каталитических цистеинов в активных центрах этих ферментов. В условиях окислительного стресса цистеины подвергаются окислению, что может снижать каталитическую активность киназ. Аскорбат, поддерживая восстановленное состояние тиоловых групп, обеспечивает оптимальную активность этих ферментов [10, 16]. Кроме того, витамин С модулирует активность самих транскрипционных факторов. IRF3 и IRF7 содержат редокс-чувствительные участки, окисление которых влияет на их способность димеризоваться и связываться с ДНК. Аскорбат поддерживает оптимальное редокс-состояние этих факторов, способствуя их транскрипционной активности. В случае NF-κB аскорбиновая кислота оказывает дуальное действие: предотвращает чрезмерную активацию в условиях сильного окислительного стресса (что защищает от гиперпродукции провоспалительных цитокинов), но поддерживает умеренную активацию, необходимую для индукции генов врожденного иммунитета [10, 16].
Антиоксидантная защита и поддержание функции митохондрий Третий механизм синергизма связан с защитой клеток от окислительного повреждения, возникающего при активации врожденного иммунитета. Как отмечалось, MAVS-зависимая сигнализация локализована на митохондриях и сопровождается усилением митохондриального дыхания и генерации АФК. Избыточная продукция АФК может приводить к окислительному повреждению митохондриальных белков, липидов и ДНК, нарушая функцию митохондрий и снижая продолжительность сигнала от MAVS [23–25]. Аскорбиновая кислота проникает в митохондрии и осуществляет локальную антиоксидантную защиту. Она непосредственно нейтрализует супероксид-анион и пероксид водорода, а также регенерирует другие антиоксиданты, в частности α-токоферол (витамин Е). Кроме того, аскорбат участвует в регенерации глутатиона – главного внутриклеточного антиоксиданта. Поддерживая окислительно-восстановительный баланс в митохондриях, витамин С обеспечивает устойчивую MAVS-сигнализацию и пролонгированную продукцию интерферонов при действии РНКиндукторов [23–25]. Митохондриальный метаболизм играет критическую роль в функционировании иммунных клеток. Активированные макрофаги и дендритные клетки переключаются на гликолиз для быстрой генерации АТФ, однако митохондрии остаются важными структурами для синтеза метаболических интермедиатов, участвующих в регуляции иммунного ответа (цитрат, сукцинат, итаконат). Аскорбат поддерживает эффективность митохондриального метаболизма, что может усиливать метаболическую перестройку, необходимую для полноценной активации иммунных клеток при действии РНК-индукторов интерферона [20–25].
Влияние на адаптивный иммунитет Четвертый механизм синергизма связан с влиянием комбинации на формирование адаптивного иммунного ответа. Интерфероны I типа, индуцируемые РНК-лигандами, играют ключевую роль в активации дендритных клеток, презентации антигенов и инициации T- и B-клеточного ответа. Аскорбиновая кислота усиливает эти эффекты через несколько путей. Во-первых, витамин С поддерживает созревание и миграцию дендритных клеток к лимфатическим узлам. Во-вторых, аскорбат участвует в эпигенетической регуляции дифференцировки T-клеток, способствуя формированию эффекторных γδ Т-клеток и памяти T-лимфоцитов. В-третьих, витамин С поддерживает функцию плазматических клеток, секретирующих антитела. Таким образом, комбинация аскорбиновой кислоты с РНК-индукторами может не только усиливать немедленный противовирусный ответ, но и способствовать формированию долговременного адаптивного иммунитета [11, 15].
Экспериментальные и клинические данные Доклинические исследования синергизма Экспериментальные исследования на клеточных культурах и животных моделях подтверждают синергический эффект комбинации аскорбиновой кислоты с индукторами интерферона. В исследованиях in vitro было показано, что преинкубация макрофагов с аскорбатом в физиологических концентрациях (50–100 мкМ) с последующей стимуляцией poly(I:C) приводила к усилению продукции IFN-β в 2–3 раза по сравнению с действием одного poly(I:C). Молекулярный анализ выявил усиление фосфорилирования IRF3 и повышение связывания IRF3 с промотором гена IFNB1 [4, 5, 8, 19]. На животных моделях вирусных инфекций комбинированное применение витамина С и РНК
индукторов демонстрировало протективный эффект. В экспериментах на мышах с индуцированной гриппозной инфекцией группа, получавшая комбинацию высоких доз аскорбиновой кислоты (перорально) и poly(I:C) (интраназально), показала значительно более высокую выживаемость и более низкие вирусные титры в легких по сравнению с группами получавших монотерапию. Иммунологический анализ выявил более раннюю и более выраженную продукцию IFNα/β в дыхательных путях, а также усиленную инфильтрацию легких NK-клетками и цитотоксическими T-лимфоцитами [4, 5, 8, 19]. Особый интерес представляют исследования комбинированных препаратов, содержащих природные РНК и аскорбиновую кислоту. Препарат Амфиэвовир, включающий двухцепочечную РНК дрожжей Saccharomyces cerevisiae и витамин С, был исследован в доклинических экспериментах на модели вирусной инфекции. В исследованиях in vitro Амфиэвовир продемонстрировал способность подавлять репликацию вируса бешенства в культуре клеток, при этом эффективность комплексного препарата превышала действие изолированных компонентов. На животных моделях препарат показал отсутствие токсичности при многократном введении и способность индуцировать продукцию интерферонов без развития толерантности [7–9].
Клинические наблюдения и перспективы применения Клинические данные о совместном применении аскорбиновой кислоты и индукторов IFN ограничены, но имеющиеся наблюдения указывают на потенциальную эффективность такого подхода. В период пандемии COVID-19 было проведено несколько исследований высоких доз витамина С (внутривенно) в комплексной терапии тяжелых пациентов. Хотя результаты были противоречивыми, метаанализы показали тенденцию к сокращению длительности пребывания в отделениях интенсивной терапии и снижению летальности при раннем начале терапии аскорбатом [26–28]. Интересны данные о профилактическом применении индукторов интерферона в сочетании с витамином С при острых респираторных вирусных инфекциях. В небольших открытых исследованиях такая комбинация ассоциировалась с сокращением длительности симптомов ОРВИ и снижением частоты бактериальных осложнений. Механизм может включать как прямое противовирусное действие индуцированных интерферонов, так и поддержание функции иммунных клеток витамином С, что предотвращает вторичную иммуносупрессию на фоне вирусной инфекции [7, 29]. Перспективным направлением является использование комбинированных препаратов в качестве адъювантов для вакцин. Активация врожденного иммунитета РНК-индукторами в присутствии аскорбиновой кислоты может усиливать иммуногенность вакцинных антигенов, способствуя формированию более выраженного и длительного гуморального и клеточного иммунитета. Доклинические исследования такого подхода демонстрируют обнадеживающие результаты, что обосновывает проведение клинических испытаний [22, 29].
Безопасность и ограничения комбинированного подхода Безопасность аскорбиновой кислоты в терапевтических дозах хорошо установлена. Витамин С характеризуется низкой токсичностью благодаря водорастворимости и быстрой почечной экскреции избытка. Однако при применении мегадоз (граммовые количества) возможны побочные эффекты: диспептические расстройства, повышение риска оксалатных камней при предрасположенности, прооксидантное действие в присутствии свободного железа. Пациентам с почечной недостаточностью, гемохроматозом или дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы требуется осторожность при назначении высоких доз витамина С [26–28]. Индукторы интерферона на основе РНК в целом хорошо переносятся, особенно природные препараты. Синтетические poly(I:C) могут вызывать гриппоподобные симптомы (лихорадка, миалгии, головная боль) вследствие индукции провоспалительных цитокинов, однако эти эффекты обычно кратковременны и не требуют отмены терапии. Теоретический риск связан с возможностью индукции аутоиммунных реакций при длительном применении мощных активаторов врожденного иммунитета, однако клинические данные не подтверждают значимость этого риска при кратковременных курсах [4, 5, 7, 8]. Комбинация аскорбиновой кислоты с РНКиндукторами может теоретически обладать более благоприятным профилем безопасности по сравнению с монотерапией высокими дозами индукторов. Антиоксидантное и противовоспалительное действие витамина С может смягчать провоспалительные эффекты РНК-лигандов, снижая риск чрезмерной активации иммунной системы. Доклинические данные не выявили усиления токсичности при комбинированном применении. Тем не менее, необходимы контролируемые клинические исследования для окончательной оценки безопасности и определения оптимальных доз и схем применения [16, 27–29]. Ограничением комбинированного подхода является вариабельность индивидуального ответа, обусловленная генетическими полиморфизмами в генах, кодирующих компоненты путей распознавания РНК и метаболизма витамина С. Полиморфизмы в генах TLR3, RIG-I, MAVS могут влиять на эффективность РНК-индукторов, а вариации в генах транспортеров аскорбата (SLC23A1, SLC23A2) и ферментов, метаболизирующих витамин С, могут определять его биодоступность и внутриклеточную концентрацию. Персонализированный подход с учетом этих факторов может повысить эффективность терапии [4, 17, 30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Комбинация аскорбиновой кислоты с РНКиндукторами интерферона представляет собой патогенетически обоснованную стратегию усиления противовирусного иммунитета. Молекулярные механизмы синергизма включают множественные уровни взаимодействия: эпигенетическую регуляцию экспрессии паттерн-распознающих рецепторов и компонентов их сигнальных путей через аскорбатзависимые TET и JmjC диоксигеназы; модуляцию активности ключевых киназ (TBK1, IKK) и транскрипционных факторов (IRF3/7, NF-κB) за счет поддержания оптимального редокс-состояния; антиоксидантную защиту митохондрий и других клеточных структур от окислительного повреждения при активации врожденного иммунитета; поддержку метаболической перестройки иммунных клеток и оптимизацию их энергетического обеспечения; усиление формирования адаптивного иммунного ответа через влияние на созревание антиген-презентирующих клеток и дифференцировку лимфоцитов. Экспериментальные данные подтверждают синергический эффект комбинации in vitro и in vivo. Клинические наблюдения, хотя и ограниченные, указывают на потенциальную эффективность такого подхода при вирусных инфекциях. Комбинированные препараты, такие как Амфиэвовир, содержащий двухцепочечную РНК и аскорбиновую кислоту, демонстрируют в доклинических исследованиях противовирусную активность и хорошую переносимость, что обосновывает их дальнейшее изучение. Перспективные направления исследований включают проведение рандомизированных контролируемых клинических исследований комбинированных препаратов при различных вирусных инфекциях; изучение оптимальных доз, путей введения и схем применения аскорбиновой кислоты в комбинации с РНК-индукторами; исследование фармакогенетических факторов, определяющих индивидуальный ответ на комбинированную терапию; разработку новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную доставку обоих компонентов к клеткам-мишеням; оценку потенциала комбинированного подхода в качестве адъюванта для вакцин. Интеграция знаний о молекулярных механизмах иммуномодулирующего действия витамина С и РНКиндукторов интерферона с достижениями фармакологии, иммунологии и молекулярной биологии создает основу для разработки эффективных и безопасных средств профилактики и терапии вирусных инфекций. Дальнейшие исследования в этом направлении могут привести к созданию нового поколения иммунотропных препаратов с синергическим механизмом действия. * * *
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest The authors declare no conflict of interest
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE
1. Carr A.C., Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients. 2017; 9 (11): 1211. DOI: 10.3390/nu9111211 2. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013 (1): CD000980. DOI: 10.1002/14651858.CD000980.pub4 3. Ang A., Pullar J.M., Currie M.J., Vissers M.C.M. Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5): 1147–59. DOI: 10.1042/ BST20180169 4. Rehwinkel J., Gack M.U. RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (9): 537–51. DOI: 10.1038/s41577-020-0288-3 5. Luan X., Wang Y., Yue R., Zhou W. Innate immune responses to RNA: sensing and signaling. Front Immunol. 2024; 15: 1287940. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1287940 6. Kato H., Takeuchi O., Sato S. et al. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature. 2006; 441 (7089): 101–5. DOI: 10.1038/nature04734 7. Ермолаев В.В., Шимина Г.Г., Аликин Ю.С., Гамалей С.Г., Лебедев Р.Л. Новые препараты иммуномодуляторов на основе РНК для лечения вирусных инфекций. Инновации и продовольственная безопасность. 2023; 42 (4): 78–89. [Ermolaev V.V., Shimina G.G., Alikin Y.S., Gamalei S.G., Lebedev R.L. New RNAbased immunomodulator drugs for the treatment of viral infections. Innovation and food security. 2023; 42 (4): 78–89. DOI: 10.31677/ inet_fos.2023.4.78 (In Russian)]. 8. Генералов С.В., Перевозников Д.А., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Спицын А.А., Потупчик Т.В., Шендерович Е.М. Антивирусная активность препарата на основе двухцепочечной РНК против вируса бешенства in vitro. Проблемы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 28 (1): 45–52. [Generalov S.V., Perevoznikov D.A., Abramova E.G., Nikiforov A.K., Spitsyn A.A., Potupchik T.V., Shenderovich E.M. Antiviral activity of a drug based on double-stranded RNA against rabies virus in vitro. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2025; 28 (1): 45–52. DOI: 10.31677/2311-06512023-42-4-78-89 (In Russian)]. 9. Потупчик Т.В., Генералов С.В., Акаева А.В., Шаблинская К.С. Новые стратегии постэкспозиционной профилактики бешенства: роль иммуномодулирующих и таргетных молекулярных технологий
в персонализированной медицине. Молекулярная медицина. 2025; 23 (5): 49–57. [Potupchik T.V., Generalov S.V., Akaeva A.V., Shablinskaya K.S. Novel strategies for post-exposure rabies prophylaxis: the role of immunomodulatory and targeted molecular technologies in personalized medicine. Molecular medicine. 2025; 23 (5): 49–57. DOI: 10.29296/25419218-2025-05-06 (In Russian)]. 10. Vissers M.C.M., Das A.B. Potential mechanisms of action for vitamin C in cancer: Reviewing the evidence. Front Physiol. 2018; 9: 809. DOI: 10.3389/fphys.2018.00809 11. Huijskens M.J., Walczak M., Koller N., Briedé J.J., Senden-Gijsbers B.L.M.G., Schnijderberg M.C., Bos G.M.J. et al. Technical advance: ascorbic acid induces development of double-positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells. J Leukoc Biol. 2014; 96 (6): 1165–75. DOI: 10.1189/jlb.1TA0214-121RR 12. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin G.H., Wang J., Ng V. et al. Restoration of TET2 function blocks aberrant self-renewal and leukemia progression. Cell. 2017; 170 (6): 1079–95. DOI: 10.1016/j. cell.2017.07.032 13. Monfort A., Wutz A. Breathing-in epigenetic change with vitamin C. EMBO Rep. 2013; 14 (4): 337–46. DOI: 10.1038/embor.2013.29 14. Blaschke K., Ebata K.T., Karimi M.M., Zepeda-Martinez, J.A., Goyal P., Mahapatra S., Tam A. et al. Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013; 500 (7461): 222–6. DOI: 10.1038/nature12362 15. Manning J., Mitchell B., Appadurai D.A., Shakya A., Pierce L.J., Wang H., Nganga V. et al. Vitamin C promotes maturation of T-cells. Antioxid Redox Signal. 2013; 19 (17): 2054–67. DOI: 10.1089/ars.2012.4988 16. Carr A.C., McCall C., Frei B. Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species: reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20 (7): 1716–23. DOI: 10.1161/01.atv.20.7.1716 17. Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011; 34 (5): 637–50. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.006 18. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature. 2001; 413 (6857): 732–8. DOI: 10.1038/35099560 19. Ren Z., Ding T., Zuo Z., Xu Z., Deng J., Wei Z.
Regulation of MAVS expression and signaling function in the antiviral innate immune response. Front Immunol. 2020; 11: 1030. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01030 20. Brisse M., Ly H. Comparative structure and function analysis of the RIG-I-like receptors: RIG-I and MDA5. Front Immunol. 2019; 10: 1586. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01586 21. Schneider W.M., Chevillotte M.D., Rice C.M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 513–45. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231 22. Kayesh M.E.H., Kohara M., TsukiyamaKohara K. TLR agonists as vaccine adjuvants in the prevention of viral infections: an overview. Front Microbiol. 2023; 14: 1249718. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1249718 23. West A.P., Shadel G.S., Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol. 2011; 11 (6): 389–402. DOI: 10.1038/ nri2975 24. Mills E.L., Kelly B., O’Neill L.A.J. Mitochondria are the powerhouses of immunity. Nat Immunol. 2017; 18 (5): 488–98. DOI: 10.1038/ni.3704 25. Pearce E.L., Pearce E.J. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013; 38 (4): 633–43. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.04.005 26. Marik P.E., Khangoora V., Rivera R., Hooper M.H., Catravaset J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective beforeafter study. Chest. 2017; 151 (6): 1229–38. DOI: 10.1016/j.chest.2016.11.036 27. Fowler A.A., Truwit J.D., Hite R.D., Morris P.E., DeWilde C., Priday A., Fisher B. et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322 (13): 1261–70. DOI: 10.1001/jama.2019.11825 28. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients. 2019; 11 (4): 708. DOI: 10.3390/ nu11040708 29. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261–79. DOI: 10.1038/nrd.2017.243 30. Schlee M., Hartmann G. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (9): 566–80. DOI: 10.1038/ nri.2016.78
