Ваша корзина пуста
Выберите в каталоге интересующий товар
и нажмите кнопку «В корзину».
Перейти в каталог
и нажмите кнопку «В корзину».
Заказать звонок
Современные подходы к лечению бешенства: проблемы, исследования и новые перспективы
Самые читаемые
3 мар 2026
Научно-практический журнал 2025, т. 23, №6 Молекулярная медицина
Т.В. Потупчик, кандидат медицинских наук, С.В.
Генералов, кандидат биологических наук, М.М.
Хабибулина,кандидат медицинских наук, доцент,
А.А. Спицын, главный научный сотрудник, ООО «НПО Эволюция Природы».
Е.М. Шендерович Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,Саратов
Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Екатеринбург 4ООО
«НПО «Эволюция Природы», Новосибирск
Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва
В статье проведен анализ научных исследований по лечению и профилактике бешенства. Показана роль современных подходов к лечению бешенства, международного опыта и рекомендаций, новых экспериментальных стратегий, включая иммунотерапию с использованием индукторов интерферона на примере отечественной биологической активной добавки Амфиэвовир, позиционируемой как потенциальное средство терапии вирусных инфекций, включая бешенство. Амфиэвовир предназначен для местного и сублингвального применения, что обеспечивает постепенное поступление индуктора в организм и преимущественно локальное действие, что повышает безопасность и удобство применения для пациентов. Данные отечественных исследований демонстрируют, что Амфиэвовир успешно прошел доклинические испытания безопасности и обладает выраженной противовирусной активностью широкого спектра. Важно продолжить многоцентровые исследования по терапии бешенства, возможно, объединяя усилия вирусологов, клиницистов и фармакологов разных стран.
Бешенство – острая вирусная зоонозная инфекция, практически всегда летальная при развитии клинических проявлений. Возбудителем является нейротропный вирус из семейства Rhabdoviridae (род Lyssavirus), который передается человеку обычно через укусы или ослюнение раненой кожи животными-носителями. Несмотря на наличие эффективной профилактики (вакцинация и иммуноглобулин), случаев заболевания полностью избежать не удается [1].
По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется порядка 59 000 смертей от бешенства, преимущественно в странах Азии и Африки. В частности, около 40% пострадавших – дети, а основным источником инфекции остаются собаки. Летальность бешенства близка к 100%: как только вирус достигает центральной нервной системы (ЦНС) и появляются первые симптомы, исход практически неизбежно смертельный. В таких условиях профилактика остается краеугольным камнем борьбы с болезнью [2]. В Российской Федерации благодаря широкодоступной постконтактной профилактике заболеваемость бешенством среди людей стала казуистической. Так, в 2022 г. зарегистрирован лишь 1 случай заболевания (для сравнения: в 2021 г. – 5 случаев). Тем не менее, проблема сохраняет актуальность: с 2012 г. в России отмечено не менее 25 летальных исходов бешенства у людей, причем основной причиной была несвоевременная профилактика (отказ от прививок после укусов, игнорирование введения иммуноглобулина при опасных укусах) [3]. Заболевание остается неизлечимым – в российской клинической практике, как и во всем мире, отсутствует стандартизованная эффективная терапия клинически манифестного бешенства. Пациентам с развившимися симптомами может быть оказана лишь паллиативная помощь и интенсивная поддерживающая терапия, но даже на фоне реанимационных мероприятий практически все больные погибают. Таким образом, актуальным является поиск новых терапевтических решений при бешенстве, особенно учитывая вызовы, связанные с редкостью заболевания (что затрудняет клинические исследования) и патогенезом инфекции (вирус концентрируется в ЦНС, куда не все препараты способны проникнуть в достаточной концентрации) [4]. Цель обзора – анализ данных современных подходов к лечению бешенства, международного опыта и рекомендаций, новых экспериментальных стратегий, включая иммунотерапию с использованием индукторов интерферона (ИФН). Для достижения цели исследования был осуществлен поиск научно-исследовательских работ, посвященных изучению бешенства, его лечению и профилактике, в базах данных CyberLeninka, eLibrary, PubMed, Cochrane Library, SAGE Premier, Springer и Wiley Journals. Полученные данные были проанализированы, сопоставлены и обобщены.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНТЕКСТ ТЕРАПИИ БЕШЕНСТВА
В настоящее время в мире не существует официально одобренного специфического лечения бешенства после появления симптомов. Национальные клинические рекомендации разных государств сходятся на том, что при развитии заболевания показана лишь интенсивная поддерживающая терапия, тогда как этиотропные или патогенетические средства с доказанной эффективностью отсутствуют [4]. В центрах по лечению бешенства по всему миру основной упор делается на раннюю диагностику, изоляцию пациента и максимально агрессивное реанимационное ведение (поддержание дыхания, сердечно-сосудистой деятельности, коррекция судорог и пр.). Однако даже при таких мерах прогноз остается неблагоприятным. ВОЗ и национальные органы здравоохранения неизменно подчеркивают приоритет профилактики: своевременная постконтактная вакцинация и введение антирабического иммуноглобулина (АРИГ) способны почти полностью предотвратить развитие болезни, тогда как начавшееся бешенство – это практически приговор [5].
Исторически предпринимались многочисленные попытки разработать лечебные протоколы, способные спасти хотя бы часть пациентов с клиническим бешенством. Одним из самых известных стал Милуокский протокол, примененный впервые в 2004 г. в США: молодой пациентке с бешенством, не получавшей вакцинацию, была проведена комплексная экспериментальная терапия с введением в искусственную кому и назначением противовирусных препаратов (рибавирина, амантадина) в сочетании с кетамином и бензодиазепинами. На тот момент данный подход восприняли как сенсацию, поскольку пациентка выжила – впервые в истории при симптоматическом бешенстве у невакцинированного человека. Это послужило поводом для распространения Милуокского протокола в другие страны; некоторым больным также пытались проводить схожее лечение. Однако дальнейший международный опыт оказался крайне неутешительным: ни в США, ни в других странах эту комбинацию терапевтических мер воспроизвести с успешным результатом не удалось [6]. За прошедшие два десятилетия зарегистрированы по меньшей мере 64 случая применения Милуокского протокола у больных бешенством, и в каждом из них наступил летальный исход. В результате сегодня данный протокол фактически признан несостоятельным и больше не рекомендуется к использованию в клинической практике. Университет Висконсина, где он был разработан, закрыл соответствующий реестр случаев, а ведущие специалисты предлагают окончательно отказаться от этой агрессивной и неэффективной тактики в пользу поиска иных путей лечения [7]. Опыт разных стран также не выявил убедительных терапевтических решений. В Индии и ряде других эндемичных по бешенству странах (где ежегодно регистрируется наибольшее число случаев) предпринимались попытки интенсивного лечения с различными комбинациями противовирусных и иммунологических препаратов у единичных пациентов. В частности, в некоторых индийских клиниках экспериментально применяли высокодозную противосудорожную терапию без глубокого угнетения сознания, одновременно поддерживая жизненные функции и ожидая спонтанного формирования иммунного ответа [4]. Отдельные пациенты в этих условиях пережили острую фазу бешенства, однако почти всегда выжившие страдали тяжелыми необратимыми неврологическими нарушениями. По состоянию на 2025 г. в мировой литературе описано лишь около трех десятков достоверных случаев выживания при развитии клинического бешенства [7]. Анализ этих казуистических случаев показывает, что нередко выжившие пациенты имели либо менее вирулентный вариант вируса (например, летучих мышей, как в случае в Висконсине), либо получали частичную постконтактную профилактику, либо обладали каким-то уникальным иммунным ответом. Общего стандарта лечения из этих наблюдений вывести не удалось, и никакая фармакотерапия не зарекомендовала себя как надежное средство. Например, применение экзогенных ИФН, противовирусных препаратов, усиленная иммунотерапия – все эти подходы пробовались в разных странах, но ни один не показал значимого влияния на исход заболевания в контролируемых наблюдениях. В целом международный опыт свидетельствует о чрезвычайной устойчивости клинического бешенства к любой терапии, что диктует необходимость продолжения фундаментальных и прикладных исследований в этом направлении. Современные глобальные руководства сходятся во мнении, что основным методом борьбы с заболеванием остается профилактика, а в случае развития болезни – тщательное симптоматическое ведение пациента в условиях реанимации. Тем не менее, в мире продолжаются поиски новых терапевтических подходов, и ниже рассмотрены наиболее перспективные из них [4].
СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Систематических клинических испытаний терапевтических методов при бешенстве практически не проводилось, главным образом по этическим причинам и из-за крайне низкой выживаемости пациентов для сравнения результатов. Поэтому уровень доказательности всех известных подходов невысокий (как правило, это описания отдельных случаев или небольших серий). Накоплен определенный опыт экспериментальных и клинических данных, позволяющих оценить относительную эффективность различных мер [8]. Рассмотрим основные стратегии в терапии манифестного бешенства и краткие итоги их эффективности: Индукция комы и нейропротекция (протокол Милуоки) – предполагалось, что погружение пациента в контролируемую кому снизит фатальное возбуждение ЦНС, а противовирусные и седативные средства дадут времени организму выработать иммунный ответ. К этой категории относятся комбинации, включавшие кетамин (блокатор NMDA-рецепторов), бензодиазепины, барбитураты, а также противовирусные препараты (рибавирин, амантадин). Уровень доказательности: тематические отчеты/серии. Эффективность: не подтверждена; подавляющее большинство пациентов (t64 случаев) не выжили. В настоящее время введение в кому не рекомендуется, седация применяется лишь в объеме, необходимом для купирования судорог и страданий [4, 6]. Противовирусные химиопрепараты – использование прямых противовирусных средств, способных тормозить репликацию рабдовируса. В разные годы применяли рибавирин (ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра), препараты амантадинового ряда, фавипиравир (ингибитор РНКрепликации, разработанный против гриппа). Доказательства: лабораторные и ограниченные клинические данные. Например, фавипиравир in vitro и на моделях показал способность снижать титр вируса бешенства и улучшать выживаемость инфицированных мышей. По эффективности в постконтактной профилактике у мышей он не уступил иммуноглобулину. Однако клинический опыт пока негативный: описан случай, когда введение фавипиравира больному с развившимся бешенством не предотвратило летальный исход [9]. В целом ни один противовирусный препарат не демонстрирует надежного проникновения в ЦНС и полной элиминации вируса in vivo, поэтому эффективность считается недоказанной и ограниченной [10]. Пассивная иммунотерапия – введение готовых антител против вируса после развития симптоматики. Сюда относится введение АРИГ на поздних стадиях и эксперименты с моноклональными антителами. Доказательства: в опытах на животных показано, что стандартный АРИГ при симптоматическом бешенстве не только бесполезен, но даже может ускорять наступление летального исхода (возможно, за счет усиления воспаления). Поэтому после появления симптомов вводить иммуноглобулин человеку не рекомендуется. Вместе с тем существуют экспериментальные данные о перспективности моноклональных антител, способных нейтрализовать вирус внутри ЦНС. Так, в модели было достигнуто выживание некоторых животных при сочетанном введении антител системно и напрямую в церебровентрикулярное пространство мозга. Этот подход требует дальнейших исследований [4]. Иммуностимуляция и ИФН – попытки усилить противовирусный иммунный ответ организма в ходе болезни. Пробовалось введение экзогенного ИФНĮ и других цитокинов, а также применение индукторов синтеза собственного ИФН. Доказательства: классические исследования еще 1970–1980-х гг. показали, что сам по себе ИФН способен тормозить размножение вируса бешенства in vitro и защищать животных при введении до или сразу после инфицирования. Например, сочетание вакцины с индуктором ИФН (Poly I:C, синтетическая двуспиральная РНК) защитило обезьян макак от смертельного заражения не хуже, чем вакцина с иммуноглобулином. С другой стороны, добавление ИФН или их индукторов на поздних стадиях (когда инфекция уже распространилась) не приводило к спасению животных в опытах и не изменило исход ни у одного из наблюдавшихся людей. Тем не менее, учитывая мощный противовирусный потенциал интерфероновой системы, данный путь признан перспективным для дальнейшего изучения. Ниже подробно рассматривается один из новых препаратов этого класса [11]. Определенный интерес для профилактики и лечения бешенства могут представлять соединения на основе нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот [8, 12, 13]: CpGолигонуклеотиды, интерферирующие РНК (siРНК), малые шпилечные РНК (shРНК), аптамеры и др. [14, 15], которые показали эффект в отношении различных возбудителей вирусных заболеваний, в том числе и вирус бешенства. Аптамеры и короткие интерферирующие РНК (миРНК) были успешны в терапевтических целях, но лишь в немногих исследованиях изучался их потенциал в качестве средств для лечения бешенства. В исследовании T.P. Scott и соавт. (2021) были разработаны миРНК и аптамеры с использованием нового метода селекции и протестированы против вируса бешенства в постинфекционном периоде. Протестированы различные способы доставки миРНК, включая использование липофектамина и конъюгацию с разработанными аптамерами. Одна миРНК (N53) приводила к снижению вирусной РНК на 80,13%, в то время как аптамер UPRET 2.03 продемонстрировал снижение на 61,3% при использовании отдельно через 2 ч после введения, химера UPRET 2.03-N8 (аптамер-миРНК) приводила к ингибированию вирусной РНК на 36,5% через 24 ч после введения. Это первое исследование с использованием миРНК или аптамеров, в котором было продемонстрировано значительное ингибирование вируса бешенства с помощью аптамера. Также был протестирован липофектаминовый RNAi-Max в качестве средства доставки и получено значительное ингибирование вируса бешенства через 24 ч после начала. Подтверждена концепция потенциального использования аптамеров и миРНК в качестве заменителей АРИГ или альтернативных методов лечения бешенства [12]. Следует подчеркнуть, что все перечисленные подходы пока не переходят границы экспериментальной терапии. Ни один метод лечения клинического бешенства не обладает доказанной эффективностью и прогноз для заболевшего человека остается практически безнадежным. Уровень доказательности современных рекомендаций основан на экспертном консeнсусе и ограниченных данных наблюдений. В этой связи продолжаются научные изыскания, направленные на прорыв в терапии бешенства, в частности, исследования новых противовирусных молекул, комбинаций препаратов, методов доставки антител или иммуномодуляторов в ЦНС. Одной из относительно новых стратегий является стимулирование врожденного противовирусного иммунитета с помощью индукторов ИФН. Именно такой подход лег в основу разработки отечественной биологической активной добавки (БАД) Амфиэвовир, позиционируемой как потенциальное средство терапии вирусных инфекций, включая бешенство.
АМФИЭВОВИР – ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА НА ОСНОВЕ РНК ДРОЖЖЕЙ
Механизм действия и состав. Амфиэвовир представляет собой биологический комплекс, включающий двуспиральную РНК природного происхождения и аскорбиновую кислоту (витамин C). В качестве источника РНК используются специализированные штаммы пекарских дрожжей, из которых выделяются высокополимерные двойные спирали РНК. Эти молекулы способны формировать в организме структурированные дуплексы («шпильки»), распознаваемые системой врожденного иммунитета. Двуспиральная РНК является мощным индуктором синтеза эндогенных ИФН, она активирует внутриклеточные рецепторы (такие как TLR3, RIG-I, MDA5), запускающие сигнальные пути продукции ИФН типа I (Į/ȕ) и других цитокинов. В результате введения препарата уже через несколько часов наблюдается выброс собственных ИФН лейкоцитарного, фибробластного и иммунного типов, достигающий пика примерно через 3–6 ч и сохраняющийся в повышенном фоне до 48 ч. ИФН, в свою очередь, инициируют экспрессию ряда противовирусных генов (так называемых ИФН-стимулированных генов), что приводит к подавлению репликации вируса во всех инфицированных клетках. Таким образом, на клеточном уровне создается «антивирусное состояние», препятствующее дальнейшему распространению патогена. Кроме того, отмечено стимулирующее влияние препарата на звенья клеточного иммунитета: двуспиральная РНК модулирует функции Т- и В-лимфоцитов, а также усиливает активность фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов). Включение в состав аскорбиновой кислоты преследует вспомогательные цели: витамин C выступает как антиоксидант и кофактор метаболических реакций, поддерживая клетки иммунной системы и защищая ткани от оксидативного стресса на фоне воспаления. Важно подчеркнуть, что Амфиэвовир позиционируется как препарат природного происхождения (нуклеиновые кислоты дрожжей и витамин), не являющийся химическим лекарственным средством в классическом понимании. Он выпускается в виде лиофилизата (порошка) в небольших флаконах (50 мг дозировка) и применяется трансмукозно – содержимое флакона рассасывается в полости рта или распыляется после растворения на слизистые оболочки ротоглотки и носа. Такой путь введения предназначен для стимуляции локальной иммунной защиты непосредственно на входных воротах инфекции и для системного эффекта через лимфоидную ткань слизистых [16, 17]. Доклинические и клинические исследования. Разработка индукторов ИФН на основе дрожжевой РНК имеет под собой прочный научный фундамент, заложенный еще советскими вирусологами. Классические работы Ф.И. Ершова и соавт. (1970–1980) показали принципиальную возможность с помощью двуспиральной РНК защищать животных от вирусных инфекций, включая бешенство. В частности, продемонстрировано, что введение ИФН-индуцирующей РНК мышам, инфицированным «уличным» вирусом бешенства, способно предотвращать развитие заболевания. Наибольший эффект достигался при локальном введении индуктора (внутримышечно в область инокуляции вируса или интрацеребрально), начиная за 24 ч до заражения и до 24 ч после него. Если же
индуктор вводился отдаленно от места инфицирования или с большим запозданием, защита была существенно ниже [11]. Эти опыты указали на критическую важность быстрого разворачивания интерферонового ответа непосредственно в зоне проникновения вируса. Амфиэвовир продолжает эту исследовательскую традицию. На момент подготовки обзора подробные результаты клинических испытаний данного БАД при бешенстве не опубликованы в международной литературе. Однако в отечественных источниках утверждается, что препарат успешно прошел доклинические испытания безопасности и обладает выраженной противовирусной активностью широкого спектра. По данным разработчиков, Амфиэвовир эффективен против различных РНК-содержащих вирусов и бактериальных инфекций за счет универсального механизма повышения продукции ИФН. Что касается модели бешенства, можно предположить, что на животных препарат показывал схожий с описанными аналогами эффект: торможение распространения вируса при раннем применении, снижение летальности по сравнению с нелечеными группами. Прямых данных о применении Амфиэвовира у людей, больных бешенством, в открытых источниках нет, вероятно, по причине экстремальной редкости таких клинических ситуаций. Тем не менее, сам факт регистрации данного средства (пусть и в статусе БАД, а не лекарства) и его выхода на рынок указывает на приемлемый профиль безопасности. Препарат допущен к применению у взрослых и подростков старше 14 лет; известные противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность и грудное вскармливание [16, 17]. В испытаниях на здоровых добровольцах индукторы ИФН ранее вызывали минимальные побочные эффекты – преимущественно кратковременные гриппоподобные реакции (субфебрилитет, недомогание), связанные с повышением уровня цитокинов. Можно ожидать, что Амфиэвовир аналогично хорошо переносится, тем более что его дозы и способ введения (через слизистую) рассчитаны скорее на иммуномодуляцию, чем на токсическое противовирусное действие. Важно, что препарат не содержит чужеродных белков или живых компонентов – это снижает риск аллергических и анафилактических реакций по сравнению, например, с сыворотками. Амфиэвовир, изготовленный на основе комплекса однонитевой РНК Saccharomyces cerevisiae в концентрациях от 10 до 20 мкг/мл, не оказывает токсического воздействия на клеточную культуру, снижает инфекционную активность вируса бешенства в условиях in vitro, а также задерживает его репродукцию в инфицированной культуре клеток Vero. Установлено, что эффект снижения репродукции вируса бешенства обратно зависит от срока инфицирования клеточной культуры. Полученные данные свидетельствуют о противовирусном действии исследуемого препарата in vitro в отношении вируса бешенства. Результаты позволяют обосновать дальнейшие исследования при изучении схем профилактики бешенства с использованием препаратов, изготовленных на основе иммуностимулирующих и иммуномодулирующих РНК [18]. Сравнение с другими средствами класса. В мировой практике известны и другие индукторы ИФН, применявшиеся против вирусных инфекций. Один из первых препаратов такого рода – ридостин, представляющий собой также двуспиральную РНК дрожжей S. cerevisiae, был разработан в СССР и вводился парентерально для лечения гриппа и профилактики осложнений ряда вирусных заболеваний [19]. Ридостин показал способность резко повышать уровень ИФН в крови и активировать фагоциты, однако его действие было кратковременным. Современные разработки стремятся улучшить продолжительность эффекта: например, добавление к дрожжевой РНК полиоксидония (полиэлектролита-полиглюкина) позволило пролонгировать интерфероногенез на более длительный срок [19]. Poly I:C и его производные (Poly-ICLC, Poly-A:U и др.) – синтетические аналоги вирусной двуцепочечной РНК – активно исследовались на Западе как противовирусные и противоопухолевые агенты; один из них (поли-IC с поли-Lлизином, известный как амплиген) применялся экспериментально при хронических вирусных заболеваниях. Однако широкого клинического применения эти вещества не получили из-за проблем с переносимостью (высокие дозы вызывали значимые системные реакции) [20]. На этом фоне Амфиэвовир отличается формой выпуска и методом использования: он предназначен для местного и сублингвального применения, что обеспечивает постепенное поступление индуктора в организм и преимущественно локальное действие. Это может повысить безопасность и удобство применения у пациентов. Кроме того, сочетание с аскорбиновой кислотой дополняет действие ИФН, снижая повреждение тканей от воспаления. В отличие от ридостина, который является инъекционным препаратом, Амфиэвовир декларируется как неинвазивная альтернатива, что удобно для массового применения вне стационара (например, при экстренной профилактике у укушенных пациентов, не имеющих доступа к иммуноглобулину). Сравнивая Амфиэвовир с классическими антирабическими средствами, следует подчеркнуть, что он не является заменой вакцины или иммуноглобулина, а представляет собой принципиально иной подход. Вакцина обеспечивает адаптивный иммунитет (синтез специфических нейтрализующих антител) через 2–3 нед после начала курса, иммуноглобулин же пассивно вводит готовые антитела на первые 2 нед, заполняя «окно» до выработки собственных. Индуктор ИФН действует гораздо раньше – в течение первых часов – и на уровне врожденного иммунитета. Теоретически его можно использовать в качестве дополнения к стандартной постэкспозиционной профилактике, особенно в случаях, когда введение иммуноглобулина задерживается или невозможно. Примечательно, что исследования на животных уже показывали возможность замены иммуноглобулина на индуктор ИФН без потери эффективности постконтактной профилактики [11]. Таким образом, Амфиэвовир потенциально способен занять свою нишу в многоуровневой системе профилактики и лечения бешенства: от усиления экстренной помощи при укусах до средства экспериментальной терапии на самых ранних стадиях болезни.
ОБСУЖДЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Лечение клинического бешенства остается одной из самых трудных задач инфекционной медицины. К сожалению, накопленный к настоящему времени опыт во многом подтверждает эту аксиому – ни одна из испытанных терапий не дала воспроизводимого результата выздоровления. Однако прогресс в понимании патогенеза бешенства и развития иммунологии вселяет определенный оптимизм. Анализ редких случаев выживания показывает, что человеческий организм может в исключительных обстоятельствах самостоятельно справиться с вирусом – особенно если образуются достаточные титры нейтрализующих антител и вирусемия остается ограниченной. Значит, задача терапии – постараться создать такие условия, при которых иммунная система получит шанс выиграть время и сдержать вирусную атаку. Именно на это направлены современные экспериментальные подходы: использование противовирусных препаратов для снижения нагрузки вируса, применение моноклональных антител для нейтрализации виремии и, что особенно важно, активация врожденного иммунитета для мгновенного запуска противовирусной защиты [4]. Иммуномодулирующая терапия, к которой относится Амфиэвовир, представляется весьма перспективной в контексте бешенства. Индукторы ИФН действуют быстро и системно, охватывая все возможные очаги инфекции, включая нервные клетки, еще до того, как вирус необратимо их повредит. В идеале их применение в комбинации с другими средствами может перевести течение инфекции в хроническое русло или контролируемое состояние, давая пациенту время на выработку собственных антител. Особенно привлекательна идея совмещения такого индукторa с вакциной, успешно опробованного на животных. Это могло бы усилить эффективность постконтактной профилактики, а в условиях, когда пациент обращается поздно (на грани появления симптомов), возможно, предотвратить или отсрочить наступление энцефалита. Конечно, все эти гипотезы требуют тщательной проверки. Необходимы контролируемые исследования на животных (например, инфицирование лабораторных моделей с последующей комбинацией стандартной терапии и Амфиэвовира). Если результаты будут обнадеживающими, можно рассматривать проведение международного клинического исследования по использованию индукторов ИФН у пациентов с ранними симптомами бешенства, вероятно, на базе тех стран, где случаев все еще относительно много (Индия, Китай, страны Африки). К сотрудничеству могли бы подключиться и российские ученые. В случае успеха подобное междисциплинарное направление откроет новую главу в терапии бешенства. С практической точки зрения в российской клинической практике Амфиэвовир пока можно рассматривать лишь как вспомогательное средство. В официальные рекомендации по ведению укушенных пациентов он не включен, а при лечении подтвержденного бешенства любой экспериментальный препарат допускается только с информированного согласия и по индивидуальному согласованию. Тем не менее, наличие доступного и безопасного иммуномодулятора отечественного производства потенциально может улучшить исход некоторых ситуаций. Например, в отдаленных районах, где трудно быстро обеспечить введение иммуноглобулина, применение индукторов ИФН в первые часы после укуса может помочь снизить риск развития инфекции. В стационаре, где находится пациент с подозрением на начинающееся бешенство, добавить Амфиэвовир к интенсивной терапии логично с патогенетической точки зрения, при условии, что все стандартные меры уже приняты. Главное при этом избегать ложного чувства уверенности: ни в коем случае нельзя заменять проверенные средства (вакцину и иммуноглобулин). В более широком плане будущее терапии бешенства видится в комбинированных подходах. Эксперты в последние годы прямо указывают, что пришло время отказаться от старых неудачных схем и искать новые решения, основанные на современных знаниях патогенеза [7]. Вероятно, наиболее рациональной стратегией станет сочетание следующих компонентов: • противовирусное средство, проникающее в ЦНС и угнетающее репликацию рабдовируса; • иммунотерапия, включающая как пассивную (моноклональные антитела), так и активную стимуляцию иммунитета (индукторы ИФН, цитокины); • н ейропротекция и поддержка, т.е. меры по контролю воспаления, отека мозга, судорог и прочих симптомов, исключая избыточную иммуносупрессию. Отдельно рассматривается перспектива генной терапии, например, доставки в инфицированные нейроны генов, кодирующих вируснейтрализующие антитела, или ИФН с помощью вирусных векторов; однако это пока на уровне лабораторных изысканий. На текущем этапе наиболее реализуемыми остаются именно фармакологические и иммунологические комбинации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно констатировать, что бешенство попрежнему смертельно опасно и устойчиво к имеющимся методам лечения, что создает серьезный дефицит эффективных терапевтических решений в клинической практике. Международный опыт демонстрирует провал монотерапии и стандартных протоколов наподобие Милуокского, но дает новые направления, такие как активирование врожденных защитных механизмов. Амфиэвовир представляет научный интерес и потенциал для дальнейших исследований. В ближайшие годы крайне важно продолжить многоцентровые исследования по терапии бешенства, возможно, объединяя усилия вирусологов, клиницистов и фармакологов разных стран. Решение проблемы бешенства потребует инноваций и интеграции новых подходов. Несмотря на всю опасность бешенства, накопленные знания позволяют надеяться, что в будущем удастся разработать комплекс эффективных мер, превращающих это заболевание из абсолютно летального в контролируемое или излечимое. * * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Исследование не имело финансовой поддержки.
Литература / References
1. Zheng J., Sui B., Zhao L. Rabies lyssavirus. Veterinary Virology of Domestic and Pet Animals. Cham: Springer Nature Switzerland, 2025. 2. Всемирная организация здравоохранения. Бешенство: основные факты, 2023 [World Health Organization. Rabies: Key facts, 2023 (in Russ.)]. URL: https://www.who.int/ru/ news-room/fact-sheets/detail/rabies 3. Об обстановке по бешенству животных, заболеваемости бешенством людей в России и на территории Костромской области, мерах профилактики бешенства среди людей и животных. Роспотребнадзор [On the situation of animal rabies, the incidence of human rabies in Russia and in the Kostroma region, and measures to prevent rabies among humans and animals. Rospotrebnadzor. (in Russ.)]. URL: https://44.rospotrebnadzor.ru/ profilaktika_infekci/3166/#:~:text=В%20Российской%20Федерации%20с%202012,получении%20людьми%20у%D 4. Gompf S.G. Rabies Treatment and Management. Updated: Mar 07, 2024. URL: emedicine.medscape.com/article/220967-treatment?form=fpf 5. WHO Expert Consultation on Rabies, third report. Geneva: World Health Organization; 2018 (WHO Technical Report Series, No. 1012); 195 6. Старков Ф.И., Шалин В.В., Миронов В.С. и др. Милуокский протокол – от идеи до реализации. Медицинский вестник Юга России. 2023; 14 (3): 59–65 [Starkov F.I., Shalin V.V., Mironov V.S. et al. The Milwaukee Protocol – from idea to implementation. Medical Bulletin of the South of Russia. 2023; 14 (3): 59–65 (in Russ.)]. DOI: 10.21886/2219-80752023-14-3-59-65 7. Jackson A. Demise of the Milwaukee Protocol for Rabies. Clin Infect Dis. 2025; ciaf157. DOI: 10.1093/cid/ciaf157 8. Lacy M., Phasuk N., Scholand S.J. Human Rabies Treatment – From Palliation to Promise. Viruses. 2024; 16 (1): 160. DOI: 10.3390/v16010160 9. Folkerth R. Neuropathology of First Human Rabies Virus Encephalitis Case Treated with Favipiravir and AAVRAB. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2023; 146 (6):50–.
10. Yamada K., Noguchi K., Komeno T. et al. Efficacy of Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis. J Infect Dis. 2016; 213 (8): 1253–61. DOI: 10.1093/infdis/jiv586 11. Gribencha S.V., Nosik N.N., Ershov F.I. et al. Effectiveness of dsRNA as an interferon inducer in the intramuscular infection of mice with rabies street virus. Vopr Virusol. 1983; 2: 232–5. 12. Scott T.P., Nel L.H. Rabies prophylactic and treatment options: an in vitro study of sirna- and aptamer-based therapeutics. Viruses. 2021; 13 (5): 881. DOI: 10.3390/v13050881 13. Brandão P.E., Castilho J.G., Fahl W. et al. Short-interfering RNAs as antivirals against rabies. Braz J Infec Dis. 2007; 11 (2): 224–5. DOI: 10.1590/s1413-86702007000200011 14. Ермолаев В.В., Шимина Г.Г., Аликин Ю.С. и др. Новые препараты иммуномодуляторов на основе РНК для лечения вирусных инфекций. Инновации и продовольственная безопасность. 2023; 4: 78–89 [Ermolaev V.V., Shimina G.G., Alikin Yu.S. et al. New RNA-based immunomodulator drugs for the treatment of viral infections. Innovation and food security. 2023; 4: 78–89 (in Russ.)]. DOI: 10.31677/2311-0651-2023-42-4-78-89 15. Даниленко Е.Д., Белкина А.О., Сысоева Г.М. Создание лекарственных препаратов на основе высокополимерных двуспиральных РНК для противовирусной и противоопухолевой терапии. Биомедицинская химия. 2019; 65 (4): 277–93 [Danilenko E.D., Belkina A.O., Sysoeva G.M. The creation of drugs based on high-polymer double-stranded RNAs for antiviral and antitumor therapy. Biomedical chemistry. 2019; 65 (4): 277–93 (in Russ.)]. DOI: 10.18097/PBMC20196504277 16. Амфиэвовир: Включите свой иммунитет. [Amphievovir: Turn on your immune system. (in Russ.)]. URL: https://leaderstoday.ru/archive/2023/7/amfievovir-vklyuchite-svoyimmunitet.html?ysclid=mdwhc8nalw628... 17. Амфиэвовир. Включи свой иммунитет. [Amphievovir. Turn on your immune system (in Russ.)]. URL: https://xn--80aeawcuqs4a5g.xn--p1ai/ 18. Генералов С.В., Перевозников Д.А., Абрамова Е.Г. и др. Противовирусная активность препарата на основе комплекса одноцепочечной высокополимерной РНК в отношении вируса бешенства in vitro. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 28 (8): 38–44 [Generalov S.V., Perevoznikov D.A., Abramova E.G. and others. Antiviral activity of the drug based on a complex of single-stranded high-polymer RNA against rabies virus in vitro. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2025; 28 (8): 38–44 (in Russ.)]. DOI: 10.29296/25877313-2025-08-05 19. Даниленко Е.Д., Гамалей С.Г., Батенева А.В и др. Исследование биологических свойств индуктора интерферона пролонгированного действия. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 3: 57–61 [Danilenko E.D., Gamalei S.G., Bateneva A.V. et al. Biological properties of a prolonged action interferon inductor. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2011; 3: 57–61 (in Russ.)]. 20. McMahon D., Winkelstein A., Huang X.L. et al. Acute reactions associated with the infusion of ampligen. AIDS. 1992; 6 (2): 235–6.
Генералов, кандидат биологических наук, М.М.
Хабибулина,кандидат медицинских наук, доцент,
А.А. Спицын, главный научный сотрудник, ООО «НПО Эволюция Природы».
Е.М. Шендерович Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,Саратов
Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Екатеринбург 4ООО
«НПО «Эволюция Природы», Новосибирск
Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва
В статье проведен анализ научных исследований по лечению и профилактике бешенства. Показана роль современных подходов к лечению бешенства, международного опыта и рекомендаций, новых экспериментальных стратегий, включая иммунотерапию с использованием индукторов интерферона на примере отечественной биологической активной добавки Амфиэвовир, позиционируемой как потенциальное средство терапии вирусных инфекций, включая бешенство. Амфиэвовир предназначен для местного и сублингвального применения, что обеспечивает постепенное поступление индуктора в организм и преимущественно локальное действие, что повышает безопасность и удобство применения для пациентов. Данные отечественных исследований демонстрируют, что Амфиэвовир успешно прошел доклинические испытания безопасности и обладает выраженной противовирусной активностью широкого спектра. Важно продолжить многоцентровые исследования по терапии бешенства, возможно, объединяя усилия вирусологов, клиницистов и фармакологов разных стран.
Бешенство – острая вирусная зоонозная инфекция, практически всегда летальная при развитии клинических проявлений. Возбудителем является нейротропный вирус из семейства Rhabdoviridae (род Lyssavirus), который передается человеку обычно через укусы или ослюнение раненой кожи животными-носителями. Несмотря на наличие эффективной профилактики (вакцинация и иммуноглобулин), случаев заболевания полностью избежать не удается [1].
По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется порядка 59 000 смертей от бешенства, преимущественно в странах Азии и Африки. В частности, около 40% пострадавших – дети, а основным источником инфекции остаются собаки. Летальность бешенства близка к 100%: как только вирус достигает центральной нервной системы (ЦНС) и появляются первые симптомы, исход практически неизбежно смертельный. В таких условиях профилактика остается краеугольным камнем борьбы с болезнью [2]. В Российской Федерации благодаря широкодоступной постконтактной профилактике заболеваемость бешенством среди людей стала казуистической. Так, в 2022 г. зарегистрирован лишь 1 случай заболевания (для сравнения: в 2021 г. – 5 случаев). Тем не менее, проблема сохраняет актуальность: с 2012 г. в России отмечено не менее 25 летальных исходов бешенства у людей, причем основной причиной была несвоевременная профилактика (отказ от прививок после укусов, игнорирование введения иммуноглобулина при опасных укусах) [3]. Заболевание остается неизлечимым – в российской клинической практике, как и во всем мире, отсутствует стандартизованная эффективная терапия клинически манифестного бешенства. Пациентам с развившимися симптомами может быть оказана лишь паллиативная помощь и интенсивная поддерживающая терапия, но даже на фоне реанимационных мероприятий практически все больные погибают. Таким образом, актуальным является поиск новых терапевтических решений при бешенстве, особенно учитывая вызовы, связанные с редкостью заболевания (что затрудняет клинические исследования) и патогенезом инфекции (вирус концентрируется в ЦНС, куда не все препараты способны проникнуть в достаточной концентрации) [4]. Цель обзора – анализ данных современных подходов к лечению бешенства, международного опыта и рекомендаций, новых экспериментальных стратегий, включая иммунотерапию с использованием индукторов интерферона (ИФН). Для достижения цели исследования был осуществлен поиск научно-исследовательских работ, посвященных изучению бешенства, его лечению и профилактике, в базах данных CyberLeninka, eLibrary, PubMed, Cochrane Library, SAGE Premier, Springer и Wiley Journals. Полученные данные были проанализированы, сопоставлены и обобщены.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНТЕКСТ ТЕРАПИИ БЕШЕНСТВА
В настоящее время в мире не существует официально одобренного специфического лечения бешенства после появления симптомов. Национальные клинические рекомендации разных государств сходятся на том, что при развитии заболевания показана лишь интенсивная поддерживающая терапия, тогда как этиотропные или патогенетические средства с доказанной эффективностью отсутствуют [4]. В центрах по лечению бешенства по всему миру основной упор делается на раннюю диагностику, изоляцию пациента и максимально агрессивное реанимационное ведение (поддержание дыхания, сердечно-сосудистой деятельности, коррекция судорог и пр.). Однако даже при таких мерах прогноз остается неблагоприятным. ВОЗ и национальные органы здравоохранения неизменно подчеркивают приоритет профилактики: своевременная постконтактная вакцинация и введение антирабического иммуноглобулина (АРИГ) способны почти полностью предотвратить развитие болезни, тогда как начавшееся бешенство – это практически приговор [5].
Исторически предпринимались многочисленные попытки разработать лечебные протоколы, способные спасти хотя бы часть пациентов с клиническим бешенством. Одним из самых известных стал Милуокский протокол, примененный впервые в 2004 г. в США: молодой пациентке с бешенством, не получавшей вакцинацию, была проведена комплексная экспериментальная терапия с введением в искусственную кому и назначением противовирусных препаратов (рибавирина, амантадина) в сочетании с кетамином и бензодиазепинами. На тот момент данный подход восприняли как сенсацию, поскольку пациентка выжила – впервые в истории при симптоматическом бешенстве у невакцинированного человека. Это послужило поводом для распространения Милуокского протокола в другие страны; некоторым больным также пытались проводить схожее лечение. Однако дальнейший международный опыт оказался крайне неутешительным: ни в США, ни в других странах эту комбинацию терапевтических мер воспроизвести с успешным результатом не удалось [6]. За прошедшие два десятилетия зарегистрированы по меньшей мере 64 случая применения Милуокского протокола у больных бешенством, и в каждом из них наступил летальный исход. В результате сегодня данный протокол фактически признан несостоятельным и больше не рекомендуется к использованию в клинической практике. Университет Висконсина, где он был разработан, закрыл соответствующий реестр случаев, а ведущие специалисты предлагают окончательно отказаться от этой агрессивной и неэффективной тактики в пользу поиска иных путей лечения [7]. Опыт разных стран также не выявил убедительных терапевтических решений. В Индии и ряде других эндемичных по бешенству странах (где ежегодно регистрируется наибольшее число случаев) предпринимались попытки интенсивного лечения с различными комбинациями противовирусных и иммунологических препаратов у единичных пациентов. В частности, в некоторых индийских клиниках экспериментально применяли высокодозную противосудорожную терапию без глубокого угнетения сознания, одновременно поддерживая жизненные функции и ожидая спонтанного формирования иммунного ответа [4]. Отдельные пациенты в этих условиях пережили острую фазу бешенства, однако почти всегда выжившие страдали тяжелыми необратимыми неврологическими нарушениями. По состоянию на 2025 г. в мировой литературе описано лишь около трех десятков достоверных случаев выживания при развитии клинического бешенства [7]. Анализ этих казуистических случаев показывает, что нередко выжившие пациенты имели либо менее вирулентный вариант вируса (например, летучих мышей, как в случае в Висконсине), либо получали частичную постконтактную профилактику, либо обладали каким-то уникальным иммунным ответом. Общего стандарта лечения из этих наблюдений вывести не удалось, и никакая фармакотерапия не зарекомендовала себя как надежное средство. Например, применение экзогенных ИФН, противовирусных препаратов, усиленная иммунотерапия – все эти подходы пробовались в разных странах, но ни один не показал значимого влияния на исход заболевания в контролируемых наблюдениях. В целом международный опыт свидетельствует о чрезвычайной устойчивости клинического бешенства к любой терапии, что диктует необходимость продолжения фундаментальных и прикладных исследований в этом направлении. Современные глобальные руководства сходятся во мнении, что основным методом борьбы с заболеванием остается профилактика, а в случае развития болезни – тщательное симптоматическое ведение пациента в условиях реанимации. Тем не менее, в мире продолжаются поиски новых терапевтических подходов, и ниже рассмотрены наиболее перспективные из них [4].
СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Систематических клинических испытаний терапевтических методов при бешенстве практически не проводилось, главным образом по этическим причинам и из-за крайне низкой выживаемости пациентов для сравнения результатов. Поэтому уровень доказательности всех известных подходов невысокий (как правило, это описания отдельных случаев или небольших серий). Накоплен определенный опыт экспериментальных и клинических данных, позволяющих оценить относительную эффективность различных мер [8]. Рассмотрим основные стратегии в терапии манифестного бешенства и краткие итоги их эффективности: Индукция комы и нейропротекция (протокол Милуоки) – предполагалось, что погружение пациента в контролируемую кому снизит фатальное возбуждение ЦНС, а противовирусные и седативные средства дадут времени организму выработать иммунный ответ. К этой категории относятся комбинации, включавшие кетамин (блокатор NMDA-рецепторов), бензодиазепины, барбитураты, а также противовирусные препараты (рибавирин, амантадин). Уровень доказательности: тематические отчеты/серии. Эффективность: не подтверждена; подавляющее большинство пациентов (t64 случаев) не выжили. В настоящее время введение в кому не рекомендуется, седация применяется лишь в объеме, необходимом для купирования судорог и страданий [4, 6]. Противовирусные химиопрепараты – использование прямых противовирусных средств, способных тормозить репликацию рабдовируса. В разные годы применяли рибавирин (ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра), препараты амантадинового ряда, фавипиравир (ингибитор РНКрепликации, разработанный против гриппа). Доказательства: лабораторные и ограниченные клинические данные. Например, фавипиравир in vitro и на моделях показал способность снижать титр вируса бешенства и улучшать выживаемость инфицированных мышей. По эффективности в постконтактной профилактике у мышей он не уступил иммуноглобулину. Однако клинический опыт пока негативный: описан случай, когда введение фавипиравира больному с развившимся бешенством не предотвратило летальный исход [9]. В целом ни один противовирусный препарат не демонстрирует надежного проникновения в ЦНС и полной элиминации вируса in vivo, поэтому эффективность считается недоказанной и ограниченной [10]. Пассивная иммунотерапия – введение готовых антител против вируса после развития симптоматики. Сюда относится введение АРИГ на поздних стадиях и эксперименты с моноклональными антителами. Доказательства: в опытах на животных показано, что стандартный АРИГ при симптоматическом бешенстве не только бесполезен, но даже может ускорять наступление летального исхода (возможно, за счет усиления воспаления). Поэтому после появления симптомов вводить иммуноглобулин человеку не рекомендуется. Вместе с тем существуют экспериментальные данные о перспективности моноклональных антител, способных нейтрализовать вирус внутри ЦНС. Так, в модели было достигнуто выживание некоторых животных при сочетанном введении антител системно и напрямую в церебровентрикулярное пространство мозга. Этот подход требует дальнейших исследований [4]. Иммуностимуляция и ИФН – попытки усилить противовирусный иммунный ответ организма в ходе болезни. Пробовалось введение экзогенного ИФНĮ и других цитокинов, а также применение индукторов синтеза собственного ИФН. Доказательства: классические исследования еще 1970–1980-х гг. показали, что сам по себе ИФН способен тормозить размножение вируса бешенства in vitro и защищать животных при введении до или сразу после инфицирования. Например, сочетание вакцины с индуктором ИФН (Poly I:C, синтетическая двуспиральная РНК) защитило обезьян макак от смертельного заражения не хуже, чем вакцина с иммуноглобулином. С другой стороны, добавление ИФН или их индукторов на поздних стадиях (когда инфекция уже распространилась) не приводило к спасению животных в опытах и не изменило исход ни у одного из наблюдавшихся людей. Тем не менее, учитывая мощный противовирусный потенциал интерфероновой системы, данный путь признан перспективным для дальнейшего изучения. Ниже подробно рассматривается один из новых препаратов этого класса [11]. Определенный интерес для профилактики и лечения бешенства могут представлять соединения на основе нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот [8, 12, 13]: CpGолигонуклеотиды, интерферирующие РНК (siРНК), малые шпилечные РНК (shРНК), аптамеры и др. [14, 15], которые показали эффект в отношении различных возбудителей вирусных заболеваний, в том числе и вирус бешенства. Аптамеры и короткие интерферирующие РНК (миРНК) были успешны в терапевтических целях, но лишь в немногих исследованиях изучался их потенциал в качестве средств для лечения бешенства. В исследовании T.P. Scott и соавт. (2021) были разработаны миРНК и аптамеры с использованием нового метода селекции и протестированы против вируса бешенства в постинфекционном периоде. Протестированы различные способы доставки миРНК, включая использование липофектамина и конъюгацию с разработанными аптамерами. Одна миРНК (N53) приводила к снижению вирусной РНК на 80,13%, в то время как аптамер UPRET 2.03 продемонстрировал снижение на 61,3% при использовании отдельно через 2 ч после введения, химера UPRET 2.03-N8 (аптамер-миРНК) приводила к ингибированию вирусной РНК на 36,5% через 24 ч после введения. Это первое исследование с использованием миРНК или аптамеров, в котором было продемонстрировано значительное ингибирование вируса бешенства с помощью аптамера. Также был протестирован липофектаминовый RNAi-Max в качестве средства доставки и получено значительное ингибирование вируса бешенства через 24 ч после начала. Подтверждена концепция потенциального использования аптамеров и миРНК в качестве заменителей АРИГ или альтернативных методов лечения бешенства [12]. Следует подчеркнуть, что все перечисленные подходы пока не переходят границы экспериментальной терапии. Ни один метод лечения клинического бешенства не обладает доказанной эффективностью и прогноз для заболевшего человека остается практически безнадежным. Уровень доказательности современных рекомендаций основан на экспертном консeнсусе и ограниченных данных наблюдений. В этой связи продолжаются научные изыскания, направленные на прорыв в терапии бешенства, в частности, исследования новых противовирусных молекул, комбинаций препаратов, методов доставки антител или иммуномодуляторов в ЦНС. Одной из относительно новых стратегий является стимулирование врожденного противовирусного иммунитета с помощью индукторов ИФН. Именно такой подход лег в основу разработки отечественной биологической активной добавки (БАД) Амфиэвовир, позиционируемой как потенциальное средство терапии вирусных инфекций, включая бешенство.
АМФИЭВОВИР – ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА НА ОСНОВЕ РНК ДРОЖЖЕЙ
Механизм действия и состав. Амфиэвовир представляет собой биологический комплекс, включающий двуспиральную РНК природного происхождения и аскорбиновую кислоту (витамин C). В качестве источника РНК используются специализированные штаммы пекарских дрожжей, из которых выделяются высокополимерные двойные спирали РНК. Эти молекулы способны формировать в организме структурированные дуплексы («шпильки»), распознаваемые системой врожденного иммунитета. Двуспиральная РНК является мощным индуктором синтеза эндогенных ИФН, она активирует внутриклеточные рецепторы (такие как TLR3, RIG-I, MDA5), запускающие сигнальные пути продукции ИФН типа I (Į/ȕ) и других цитокинов. В результате введения препарата уже через несколько часов наблюдается выброс собственных ИФН лейкоцитарного, фибробластного и иммунного типов, достигающий пика примерно через 3–6 ч и сохраняющийся в повышенном фоне до 48 ч. ИФН, в свою очередь, инициируют экспрессию ряда противовирусных генов (так называемых ИФН-стимулированных генов), что приводит к подавлению репликации вируса во всех инфицированных клетках. Таким образом, на клеточном уровне создается «антивирусное состояние», препятствующее дальнейшему распространению патогена. Кроме того, отмечено стимулирующее влияние препарата на звенья клеточного иммунитета: двуспиральная РНК модулирует функции Т- и В-лимфоцитов, а также усиливает активность фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов). Включение в состав аскорбиновой кислоты преследует вспомогательные цели: витамин C выступает как антиоксидант и кофактор метаболических реакций, поддерживая клетки иммунной системы и защищая ткани от оксидативного стресса на фоне воспаления. Важно подчеркнуть, что Амфиэвовир позиционируется как препарат природного происхождения (нуклеиновые кислоты дрожжей и витамин), не являющийся химическим лекарственным средством в классическом понимании. Он выпускается в виде лиофилизата (порошка) в небольших флаконах (50 мг дозировка) и применяется трансмукозно – содержимое флакона рассасывается в полости рта или распыляется после растворения на слизистые оболочки ротоглотки и носа. Такой путь введения предназначен для стимуляции локальной иммунной защиты непосредственно на входных воротах инфекции и для системного эффекта через лимфоидную ткань слизистых [16, 17]. Доклинические и клинические исследования. Разработка индукторов ИФН на основе дрожжевой РНК имеет под собой прочный научный фундамент, заложенный еще советскими вирусологами. Классические работы Ф.И. Ершова и соавт. (1970–1980) показали принципиальную возможность с помощью двуспиральной РНК защищать животных от вирусных инфекций, включая бешенство. В частности, продемонстрировано, что введение ИФН-индуцирующей РНК мышам, инфицированным «уличным» вирусом бешенства, способно предотвращать развитие заболевания. Наибольший эффект достигался при локальном введении индуктора (внутримышечно в область инокуляции вируса или интрацеребрально), начиная за 24 ч до заражения и до 24 ч после него. Если же
индуктор вводился отдаленно от места инфицирования или с большим запозданием, защита была существенно ниже [11]. Эти опыты указали на критическую важность быстрого разворачивания интерферонового ответа непосредственно в зоне проникновения вируса. Амфиэвовир продолжает эту исследовательскую традицию. На момент подготовки обзора подробные результаты клинических испытаний данного БАД при бешенстве не опубликованы в международной литературе. Однако в отечественных источниках утверждается, что препарат успешно прошел доклинические испытания безопасности и обладает выраженной противовирусной активностью широкого спектра. По данным разработчиков, Амфиэвовир эффективен против различных РНК-содержащих вирусов и бактериальных инфекций за счет универсального механизма повышения продукции ИФН. Что касается модели бешенства, можно предположить, что на животных препарат показывал схожий с описанными аналогами эффект: торможение распространения вируса при раннем применении, снижение летальности по сравнению с нелечеными группами. Прямых данных о применении Амфиэвовира у людей, больных бешенством, в открытых источниках нет, вероятно, по причине экстремальной редкости таких клинических ситуаций. Тем не менее, сам факт регистрации данного средства (пусть и в статусе БАД, а не лекарства) и его выхода на рынок указывает на приемлемый профиль безопасности. Препарат допущен к применению у взрослых и подростков старше 14 лет; известные противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность и грудное вскармливание [16, 17]. В испытаниях на здоровых добровольцах индукторы ИФН ранее вызывали минимальные побочные эффекты – преимущественно кратковременные гриппоподобные реакции (субфебрилитет, недомогание), связанные с повышением уровня цитокинов. Можно ожидать, что Амфиэвовир аналогично хорошо переносится, тем более что его дозы и способ введения (через слизистую) рассчитаны скорее на иммуномодуляцию, чем на токсическое противовирусное действие. Важно, что препарат не содержит чужеродных белков или живых компонентов – это снижает риск аллергических и анафилактических реакций по сравнению, например, с сыворотками. Амфиэвовир, изготовленный на основе комплекса однонитевой РНК Saccharomyces cerevisiae в концентрациях от 10 до 20 мкг/мл, не оказывает токсического воздействия на клеточную культуру, снижает инфекционную активность вируса бешенства в условиях in vitro, а также задерживает его репродукцию в инфицированной культуре клеток Vero. Установлено, что эффект снижения репродукции вируса бешенства обратно зависит от срока инфицирования клеточной культуры. Полученные данные свидетельствуют о противовирусном действии исследуемого препарата in vitro в отношении вируса бешенства. Результаты позволяют обосновать дальнейшие исследования при изучении схем профилактики бешенства с использованием препаратов, изготовленных на основе иммуностимулирующих и иммуномодулирующих РНК [18]. Сравнение с другими средствами класса. В мировой практике известны и другие индукторы ИФН, применявшиеся против вирусных инфекций. Один из первых препаратов такого рода – ридостин, представляющий собой также двуспиральную РНК дрожжей S. cerevisiae, был разработан в СССР и вводился парентерально для лечения гриппа и профилактики осложнений ряда вирусных заболеваний [19]. Ридостин показал способность резко повышать уровень ИФН в крови и активировать фагоциты, однако его действие было кратковременным. Современные разработки стремятся улучшить продолжительность эффекта: например, добавление к дрожжевой РНК полиоксидония (полиэлектролита-полиглюкина) позволило пролонгировать интерфероногенез на более длительный срок [19]. Poly I:C и его производные (Poly-ICLC, Poly-A:U и др.) – синтетические аналоги вирусной двуцепочечной РНК – активно исследовались на Западе как противовирусные и противоопухолевые агенты; один из них (поли-IC с поли-Lлизином, известный как амплиген) применялся экспериментально при хронических вирусных заболеваниях. Однако широкого клинического применения эти вещества не получили из-за проблем с переносимостью (высокие дозы вызывали значимые системные реакции) [20]. На этом фоне Амфиэвовир отличается формой выпуска и методом использования: он предназначен для местного и сублингвального применения, что обеспечивает постепенное поступление индуктора в организм и преимущественно локальное действие. Это может повысить безопасность и удобство применения у пациентов. Кроме того, сочетание с аскорбиновой кислотой дополняет действие ИФН, снижая повреждение тканей от воспаления. В отличие от ридостина, который является инъекционным препаратом, Амфиэвовир декларируется как неинвазивная альтернатива, что удобно для массового применения вне стационара (например, при экстренной профилактике у укушенных пациентов, не имеющих доступа к иммуноглобулину). Сравнивая Амфиэвовир с классическими антирабическими средствами, следует подчеркнуть, что он не является заменой вакцины или иммуноглобулина, а представляет собой принципиально иной подход. Вакцина обеспечивает адаптивный иммунитет (синтез специфических нейтрализующих антител) через 2–3 нед после начала курса, иммуноглобулин же пассивно вводит готовые антитела на первые 2 нед, заполняя «окно» до выработки собственных. Индуктор ИФН действует гораздо раньше – в течение первых часов – и на уровне врожденного иммунитета. Теоретически его можно использовать в качестве дополнения к стандартной постэкспозиционной профилактике, особенно в случаях, когда введение иммуноглобулина задерживается или невозможно. Примечательно, что исследования на животных уже показывали возможность замены иммуноглобулина на индуктор ИФН без потери эффективности постконтактной профилактики [11]. Таким образом, Амфиэвовир потенциально способен занять свою нишу в многоуровневой системе профилактики и лечения бешенства: от усиления экстренной помощи при укусах до средства экспериментальной терапии на самых ранних стадиях болезни.
ОБСУЖДЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Лечение клинического бешенства остается одной из самых трудных задач инфекционной медицины. К сожалению, накопленный к настоящему времени опыт во многом подтверждает эту аксиому – ни одна из испытанных терапий не дала воспроизводимого результата выздоровления. Однако прогресс в понимании патогенеза бешенства и развития иммунологии вселяет определенный оптимизм. Анализ редких случаев выживания показывает, что человеческий организм может в исключительных обстоятельствах самостоятельно справиться с вирусом – особенно если образуются достаточные титры нейтрализующих антител и вирусемия остается ограниченной. Значит, задача терапии – постараться создать такие условия, при которых иммунная система получит шанс выиграть время и сдержать вирусную атаку. Именно на это направлены современные экспериментальные подходы: использование противовирусных препаратов для снижения нагрузки вируса, применение моноклональных антител для нейтрализации виремии и, что особенно важно, активация врожденного иммунитета для мгновенного запуска противовирусной защиты [4]. Иммуномодулирующая терапия, к которой относится Амфиэвовир, представляется весьма перспективной в контексте бешенства. Индукторы ИФН действуют быстро и системно, охватывая все возможные очаги инфекции, включая нервные клетки, еще до того, как вирус необратимо их повредит. В идеале их применение в комбинации с другими средствами может перевести течение инфекции в хроническое русло или контролируемое состояние, давая пациенту время на выработку собственных антител. Особенно привлекательна идея совмещения такого индукторa с вакциной, успешно опробованного на животных. Это могло бы усилить эффективность постконтактной профилактики, а в условиях, когда пациент обращается поздно (на грани появления симптомов), возможно, предотвратить или отсрочить наступление энцефалита. Конечно, все эти гипотезы требуют тщательной проверки. Необходимы контролируемые исследования на животных (например, инфицирование лабораторных моделей с последующей комбинацией стандартной терапии и Амфиэвовира). Если результаты будут обнадеживающими, можно рассматривать проведение международного клинического исследования по использованию индукторов ИФН у пациентов с ранними симптомами бешенства, вероятно, на базе тех стран, где случаев все еще относительно много (Индия, Китай, страны Африки). К сотрудничеству могли бы подключиться и российские ученые. В случае успеха подобное междисциплинарное направление откроет новую главу в терапии бешенства. С практической точки зрения в российской клинической практике Амфиэвовир пока можно рассматривать лишь как вспомогательное средство. В официальные рекомендации по ведению укушенных пациентов он не включен, а при лечении подтвержденного бешенства любой экспериментальный препарат допускается только с информированного согласия и по индивидуальному согласованию. Тем не менее, наличие доступного и безопасного иммуномодулятора отечественного производства потенциально может улучшить исход некоторых ситуаций. Например, в отдаленных районах, где трудно быстро обеспечить введение иммуноглобулина, применение индукторов ИФН в первые часы после укуса может помочь снизить риск развития инфекции. В стационаре, где находится пациент с подозрением на начинающееся бешенство, добавить Амфиэвовир к интенсивной терапии логично с патогенетической точки зрения, при условии, что все стандартные меры уже приняты. Главное при этом избегать ложного чувства уверенности: ни в коем случае нельзя заменять проверенные средства (вакцину и иммуноглобулин). В более широком плане будущее терапии бешенства видится в комбинированных подходах. Эксперты в последние годы прямо указывают, что пришло время отказаться от старых неудачных схем и искать новые решения, основанные на современных знаниях патогенеза [7]. Вероятно, наиболее рациональной стратегией станет сочетание следующих компонентов: • противовирусное средство, проникающее в ЦНС и угнетающее репликацию рабдовируса; • иммунотерапия, включающая как пассивную (моноклональные антитела), так и активную стимуляцию иммунитета (индукторы ИФН, цитокины); • н ейропротекция и поддержка, т.е. меры по контролю воспаления, отека мозга, судорог и прочих симптомов, исключая избыточную иммуносупрессию. Отдельно рассматривается перспектива генной терапии, например, доставки в инфицированные нейроны генов, кодирующих вируснейтрализующие антитела, или ИФН с помощью вирусных векторов; однако это пока на уровне лабораторных изысканий. На текущем этапе наиболее реализуемыми остаются именно фармакологические и иммунологические комбинации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно констатировать, что бешенство попрежнему смертельно опасно и устойчиво к имеющимся методам лечения, что создает серьезный дефицит эффективных терапевтических решений в клинической практике. Международный опыт демонстрирует провал монотерапии и стандартных протоколов наподобие Милуокского, но дает новые направления, такие как активирование врожденных защитных механизмов. Амфиэвовир представляет научный интерес и потенциал для дальнейших исследований. В ближайшие годы крайне важно продолжить многоцентровые исследования по терапии бешенства, возможно, объединяя усилия вирусологов, клиницистов и фармакологов разных стран. Решение проблемы бешенства потребует инноваций и интеграции новых подходов. Несмотря на всю опасность бешенства, накопленные знания позволяют надеяться, что в будущем удастся разработать комплекс эффективных мер, превращающих это заболевание из абсолютно летального в контролируемое или излечимое. * * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Исследование не имело финансовой поддержки.
Литература / References
1. Zheng J., Sui B., Zhao L. Rabies lyssavirus. Veterinary Virology of Domestic and Pet Animals. Cham: Springer Nature Switzerland, 2025. 2. Всемирная организация здравоохранения. Бешенство: основные факты, 2023 [World Health Organization. Rabies: Key facts, 2023 (in Russ.)]. URL: https://www.who.int/ru/ news-room/fact-sheets/detail/rabies 3. Об обстановке по бешенству животных, заболеваемости бешенством людей в России и на территории Костромской области, мерах профилактики бешенства среди людей и животных. Роспотребнадзор [On the situation of animal rabies, the incidence of human rabies in Russia and in the Kostroma region, and measures to prevent rabies among humans and animals. Rospotrebnadzor. (in Russ.)]. URL: https://44.rospotrebnadzor.ru/ profilaktika_infekci/3166/#:~:text=В%20Российской%20Федерации%20с%202012,получении%20людьми%20у%D 4. Gompf S.G. Rabies Treatment and Management. Updated: Mar 07, 2024. URL: emedicine.medscape.com/article/220967-treatment?form=fpf 5. WHO Expert Consultation on Rabies, third report. Geneva: World Health Organization; 2018 (WHO Technical Report Series, No. 1012); 195 6. Старков Ф.И., Шалин В.В., Миронов В.С. и др. Милуокский протокол – от идеи до реализации. Медицинский вестник Юга России. 2023; 14 (3): 59–65 [Starkov F.I., Shalin V.V., Mironov V.S. et al. The Milwaukee Protocol – from idea to implementation. Medical Bulletin of the South of Russia. 2023; 14 (3): 59–65 (in Russ.)]. DOI: 10.21886/2219-80752023-14-3-59-65 7. Jackson A. Demise of the Milwaukee Protocol for Rabies. Clin Infect Dis. 2025; ciaf157. DOI: 10.1093/cid/ciaf157 8. Lacy M., Phasuk N., Scholand S.J. Human Rabies Treatment – From Palliation to Promise. Viruses. 2024; 16 (1): 160. DOI: 10.3390/v16010160 9. Folkerth R. Neuropathology of First Human Rabies Virus Encephalitis Case Treated with Favipiravir and AAVRAB. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2023; 146 (6):50–.
10. Yamada K., Noguchi K., Komeno T. et al. Efficacy of Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis. J Infect Dis. 2016; 213 (8): 1253–61. DOI: 10.1093/infdis/jiv586 11. Gribencha S.V., Nosik N.N., Ershov F.I. et al. Effectiveness of dsRNA as an interferon inducer in the intramuscular infection of mice with rabies street virus. Vopr Virusol. 1983; 2: 232–5. 12. Scott T.P., Nel L.H. Rabies prophylactic and treatment options: an in vitro study of sirna- and aptamer-based therapeutics. Viruses. 2021; 13 (5): 881. DOI: 10.3390/v13050881 13. Brandão P.E., Castilho J.G., Fahl W. et al. Short-interfering RNAs as antivirals against rabies. Braz J Infec Dis. 2007; 11 (2): 224–5. DOI: 10.1590/s1413-86702007000200011 14. Ермолаев В.В., Шимина Г.Г., Аликин Ю.С. и др. Новые препараты иммуномодуляторов на основе РНК для лечения вирусных инфекций. Инновации и продовольственная безопасность. 2023; 4: 78–89 [Ermolaev V.V., Shimina G.G., Alikin Yu.S. et al. New RNA-based immunomodulator drugs for the treatment of viral infections. Innovation and food security. 2023; 4: 78–89 (in Russ.)]. DOI: 10.31677/2311-0651-2023-42-4-78-89 15. Даниленко Е.Д., Белкина А.О., Сысоева Г.М. Создание лекарственных препаратов на основе высокополимерных двуспиральных РНК для противовирусной и противоопухолевой терапии. Биомедицинская химия. 2019; 65 (4): 277–93 [Danilenko E.D., Belkina A.O., Sysoeva G.M. The creation of drugs based on high-polymer double-stranded RNAs for antiviral and antitumor therapy. Biomedical chemistry. 2019; 65 (4): 277–93 (in Russ.)]. DOI: 10.18097/PBMC20196504277 16. Амфиэвовир: Включите свой иммунитет. [Amphievovir: Turn on your immune system. (in Russ.)]. URL: https://leaderstoday.ru/archive/2023/7/amfievovir-vklyuchite-svoyimmunitet.html?ysclid=mdwhc8nalw628... 17. Амфиэвовир. Включи свой иммунитет. [Amphievovir. Turn on your immune system (in Russ.)]. URL: https://xn--80aeawcuqs4a5g.xn--p1ai/ 18. Генералов С.В., Перевозников Д.А., Абрамова Е.Г. и др. Противовирусная активность препарата на основе комплекса одноцепочечной высокополимерной РНК в отношении вируса бешенства in vitro. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 28 (8): 38–44 [Generalov S.V., Perevoznikov D.A., Abramova E.G. and others. Antiviral activity of the drug based on a complex of single-stranded high-polymer RNA against rabies virus in vitro. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2025; 28 (8): 38–44 (in Russ.)]. DOI: 10.29296/25877313-2025-08-05 19. Даниленко Е.Д., Гамалей С.Г., Батенева А.В и др. Исследование биологических свойств индуктора интерферона пролонгированного действия. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 3: 57–61 [Danilenko E.D., Gamalei S.G., Bateneva A.V. et al. Biological properties of a prolonged action interferon inductor. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2011; 3: 57–61 (in Russ.)]. 20. McMahon D., Winkelstein A., Huang X.L. et al. Acute reactions associated with the infusion of ampligen. AIDS. 1992; 6 (2): 235–6.
